基于CCR5结构的HIV-1穿入抑制剂的设计、合成与筛选

论文摘要

CCR5是近年来新发现的HIV-1的辅助受体,本课题首先模建了CCR5的三维结构,并以此为基础,通过分析受体的结构特征及其与配体的相互作用特点,设计并合成了两大类共44个全新结构的目标化合物,其结构均经MS、NMR等确证。通过细胞水平的体外实验评价了目标化合物的抗HIV活性,结果表明,送筛的化合物大部分都具有不同程度的抗HIV活性。其中化合物LCCpro与LOYisop的体外抗HIV活性最强,而且化合物LCCpro、LOYisop、LOCmor、LOAethyl的SI都大于10,具有很好的研究价值,为我们下一步的研究奠定了良好的基础。此外,本论文还根据得到的活性数据,结合计算机辅助药物设计的方法,对已合成的化合物进行了构效关系的分析,为下一步的工作提供了理论指导。

论文目录

• 提要
• 第一章 前言
• 1.1 艾滋病的流行病学
• 1.2 艾滋病病毒的结构特征和感染机制
• 1.3 目前抗艾滋病的临床药物
• 1.4 HIV-1 与辅助因子受体
• 1.5 趋化因子受体CCR5 的结构与作用机制
• 1.6 作用于CCR5 的穿入抑制剂的研究进展
• 第二章 基于CCR5结构的HIV-1穿入抑制剂的设计
• 2.1 CCR5 三维结构的同源模建
• 2.2 模建蛋白与先导化合物的分子对接及活性位点分析
• 2.3 基于CCR5 结构的目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 阳性化合物TAK-779的合成
• 3.2 目标化合物的合成
• 3.3 实验部分
• 第四章 目标化合物的生物活性评价
• 4.1 化合物的抗HIV-1 活性评价
• 4.2 化合物的细胞毒性实验
• 4.3 结果与讨论
• 总结
• 第五章 目标化合物的构效关系研究
• 5.1 计算方法
• 5.2 结果与讨论
• 5.3 结论
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附图
• 博士学位学习期间发表的文章和申请的专利
• 作者简介
• 攻博期间承担的课题及获奖情况
• 摘要
• ABSTRACT