论文摘要
背景:感染性休克时组织能量代谢失衡是导致细胞代谢功能衰竭的核心问题,通过血流动力学治疗纠正缺氧、增加组织能量合成是感染性休克治疗的基础,同时越来越多的证掘表明细胞利用氧障碍对组织能量代谢失衡和患者预后有重要影响。目前采用预设目标的血流动力学治疗策略仅在休克早期应用有效,而对细胞病性缺氧的治疗尚无有效方法。近年来认为PARP过度活化是细胞病性缺氧机制的中心环节,但是从感染性休克动物模型上获得的抑制PARP过度活化的研究资料少,且已有的结果不一致。因此对感染性休克的治疗的研究需要从发展血流动力学治疗策略到改善细胞氧利用能力的不同层面进行。目的:分别从通过血流动力学治疗策略改善低灌注组织缺氧角度,和通过抑制PARP过度活化改善细胞病性缺氧角度,观察对感染性休克组织能量代谢失衡的影响。方法:临床调查部分回顾2001～2006年北京协和医院ICU放置肺动脉导管的难治性感染性休克患者,分析血流动力学治疗策略与预后的关系。动物实验部分采用新西兰大白兔26只,随机分为4组,A组为假手术对照组（n=6）;B组为休克组（n=7）:C组为休克抑制PARP组（n=7）;D组为抑制PARP对照组（n=6）。经中心静脉注射LPS（2mg/kg）制作内毒素性休克模型。采用预设的血流动力学治疗方案对休克动物进行复苏治疗。休克后连续观察4小时,对肝脏和骨骼肌标本进行PARP免疫组化检验、监测血流动力学、检测骨骼肌能量代谢、NO含量、骨骼肌粗制细胞膜Na+-K+-ATP酶活性、动脉血乳酸、代谢性酸中毒和肝肾功能指标,以评价抑制PARP过度活化对组织能量代谢失衡的影响。结果:难治性感染性休克患者中死亡者的血流动力学参数仅初始HR、PAWP高于存活者,24小时MAP低于存活者、PAWP高于存活者,其他参数无显著差异;但是存活者的乳酸、APACHEⅡ评分显著低于死亡者。以CVP≥8mmHg、MAP≥65mmHg、SmvO2≥65%为预设目标的的目标指导性治疗策略,在放置肺动脉导管24小时后达标者的乳酸、APACHEⅡ评分显著低于未达标者,病死率虽有下降趋势但未达到统计学意义;而实现DO2I增加＞10%的治疗策略和超常氧输送策略,达标者与未达标者的乳酸、APACHEⅡ评分及病死率无显著差异。回归分析显示乳酸具有良好的预测预后作用。但是目前的血流动力学治疗策略仍存在局限性,病死率仍居高不下。PARP免疫组化证实内毒素性休克兔的骨骼肌和肝脏PARP存在过度活化。测定骨骼肌能量代谢显示:在休克后4小时末,各组骨骼肌ATP无显著差异,休克组ADP显著增高,休克抑制PARP组ADP显著降低。休克组骨骼肌粗制细胞膜Na+-K+-ATP酶活性和NO含量显著增高,休克抑制PARP组均显著降低。休克组的动脉血乳酸呈现随着观察时间延长而逐渐增高,休克抑制PARP组显著降低。休克组的代谢性酸中毒指标BE随观察时间延长而逐渐降低,休克抑制PARP组显著改善;在第4小时末,休克组的动脉血pH值低于对照组,休克抑制PARP组显著改善。肝功能检测显示:休克组的ALT、LDH显著增高,休克抑制PARP组显著降低。血流动力学监测显示:注射LPS动物第1小时和第2小时MAP显著下降,但休克组和休克抑制PARP组MAP在各时间点均无显著差异;HR、ScvO2、PaO2、PaCO2、Hb各组在各时间点无显著差异,为达到预设的血流动力学治疗目标所需的复苏液体量,注射LPS动物显著高于对照组,但休克组和休克抑制PARP组之间无显著差异。在对照组和PARP对照组间各指标均无显著差异。结论:对休克发生较长时间的感染性休克患者,采耿目标指导性血流动力学治疗策略,可以进一步纠正组织低灌注缺氧、改善组织能量代谢失衡和预后指标。感染性休克时因为存在细胞病性缺氧,使血流动力学治疗具有局限性。抑制PARP过度活化可以进一步改善感染性休克时的组织能量代谢失衡、改善脏器功能。