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阿尔茨海默病候选基因的连锁不平衡分析

2020-11-23阅读(259)

阿尔茨海默病候选基因的连锁不平衡分析

论文摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其病理特征包括血管和细胞外的β-淀粉样沉积（淀粉斑）,神经元内的神经纤维缠结,突触数目的减少,神经元的丧失等等。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化的出现,AD将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。尽管我们对AD的病因了解的仍然不是很清楚,但普遍认为基因在AD的发生和发展中扮演着关键的角色。AD的遗传具有一定的异质性和复杂性。到目前为止,APP, PSEN-1和PSEN-2已被鉴定为早发型家族性AD的三个主要致病基因,而APOEε4则是唯一被公认的迟发型散发性AD（LOAD）的风险因子。但是APOEε4仅仅解释了大约50%的LOAD的风险,它对于AD的发生既非必要的也非充分的。因此,鉴定其他的遗传风险因子对于进一步揭示AD的病因具有重要的意义。根据染色体上的位置信息和AD病理中的生物学功能,我们的病例-对照研究集中调查了四组基因:10号染色体上可能参与Aβ直接降解的IDE基因;12号染色体上可能介导Aβ清除的LRP1和A2M基因;11号染色体上能促进神经元增殖和分化的BDNF基因;以及能维持胆固醇动态平衡的14号染色体上的CYP46A1基因和10号染色体上的LIPA基因。另外,针对BDNF基因,我们还进行了首次Meta分析。考虑到AD多基因遗传的本质,我们还通过多重逻辑回归分析调查了基因与基因之间可能的协同作用。我们的分析结果表明,IDE基因的rs4646953 C等位型与AD之间可能存在风险关联（P=0.005）,这种关联依赖于APOEε4的存在（P=0.003）;LRP1基因的CTCG单倍型与AD之间存在一定的负关联（P=0.002）,而且这种关联是独立于APOEε4状态的（P=0.003）。多重逻辑回归分析显示CYP46A1基因的rs2146238和rs3752958之间存在显著的协同作用（P=0.03）。进一步分析发现,rs2146238的TT基因型和rs3752958的AC基因型的共存对AD具有一定

论文目录

  • 第一部分 正文
  • 第一章 引言
  • 第一节 遗传疾病研究简介
  • 1. 简单疾病和复杂疾病
  • 2. 连锁和连锁不平衡
  • 3. 遗传疾病研究的意义
  • 第二节 连锁分析在遗传疾病基因定位中的角色
  • 1. 连锁分析的原理
  • 2. 连锁分析在复杂疾病研究中的局限性和解决对策
  • 第三节 连锁不平衡及其在复杂疾病研究中的应用
  • 1. 连锁不平衡的含义
  • 2. 产生和破坏连锁不平衡的因素
  • 3. 人类基因组中连锁不平衡的模式
  • 4. 连锁不平衡分析的几种方法
  • 4.1 两位点法
  • 4.2 传递不平衡检测法
  • 4.3 混合不平衡检测法
  • 4.4 多位点不平衡检测法
  • 5. 复杂疾病遗传结构的两个模型
  • 6. 连锁不平衡分析的局限性
  • 7. 复杂疾病基因LD 作图时应注意的几个问题
  • 7.1 统计效力和效率
  • 7.2 多重检验及其校正
  • 7.3 多态性标记的特性及选择
  • 7.4 群体的选择
  • 第四节 阿尔茨海默病遗传学研究概述
  • 1. AD 的概念和历史
  • 2. AD 的分类和诊断标准
  • 3. AD 的形态学特征
  • 3.1 头颅大小
  • 3.2 大脑皮层变化
  • 3.3 其它形态的变化
  • 4. AD 的病理特征及其分子机理
  • 4.1 淀粉斑和神经纤维缠结
  • 4.2 淀粉样级联假说
  • 4.3 APP 的蛋白水解和 Aβ的产生
  • 5. AD 相关风险因子的研究
  • 5.1 综合概况
  • 5.2 遗传风险因子
  • 5.2.1 早发型家族性AD 的相关基因
  • 5.2.2 迟发型散发性AD 的相关基因
  • 5.2.3 AD 的其他遗传风险因子
  • 6. AD 的预防和治疗
  • 第五节 本研究论文的实验设计思路
  • 第二章 实验部分
  • 第一节 研究对象及其诊断标准
  • 第二节 DNA 的提取
  • 第三节 DNA 浓度的测定和分装
  • 1. 测定DNA 的浓度
  • 2. DNA 的稀释与分装
  • 第四节 APOE 的基因分型及统计结果
  • 1. 基因分型步骤
  • 2. 数据统计结果
  • 3. 结果讨论
  • 第五节 IDE 基因与阿尔茨海默病的关联分析
  • 1. 阿尔茨海默病的IDE 基因假说
  • 2. 单核苷酸多态性的选择及其分型
  • 3. 实验数据统计分析
  • 4. 实验结果
  • 5. 讨论
  • 第六节 A2M, LRP1 基因与阿尔茨海默病的关联分析
  • 1. 阿尔茨海默病的A2M 及LRP1 假说
  • 2. 单核苷酸多态性的选择及其分型
  • 3. 实验数据统计分析
  • 4. 实验结果
  • 5. 讨论
  • 第七节 BDNF 基因与阿尔茨海默病的病例-对照研究及Meta 分析
  • 1. BDNF 基因与AD 病因相关假说
  • 2. 多态性的选择及其分型
  • 3. Meta 分析的文献搜集
  • 4. 数据统计分析
  • 4.1 病例-对照研究
  • 4.2 Meta-分析
  • 5. 实验结果
  • 5.1 病例-对照研究
  • 5.2 Meta-分析
  • 6. 讨论
  • 第八节 胆固醇代谢相关基因与阿尔茨海默病的关联分析
  • 1. 胆固醇代谢与AD 发生的假说
  • 2. 多态性的选择和基因分型
  • 3. 实验数据统计分析
  • 4. 实验结果
  • 5. 讨论
  • 第三章 总结
  • 第一节 本论文研究工作的局限性
  • 第二节 进一步工作的建议
  • 1. 严格选择研究群体和样本
  • 2. 对复杂疾病进行表型分型
  • 3. 采用新的遗传分析方法
  • 4. 连锁不平衡分析与功能研究的结合
  • 第二部分 参考文献
  • 第三部分 硕博期间已发表和已成文的论文
  • 第四部分 致谢

    • 相关论文文献

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