论文摘要
根据药物形成离子对后可以改善渗透性的理论,本文首先将苯磺酸氨氯地平制成游离碱,进而应用游离碱分别和已二酸、草酸、马来酸反应,制成相应的三种复合物。用差示扫描量热分析法（DSC）证实了游离碱和三种新复合物的形成。应用卧式双室扩散池和离体大鼠皮研究了氨氯地平游离碱、苯磺酸氨氯地平、已二酸氨氯地平、草酸氨氯地平和马来酸氨氯地平在EI系统（ethanol:isopropyl myristate（ν/ν）=2:8）中的体外渗透性。结果表明,游离碱的稳态渗透速率最高,但渗透系数最小。测定皮肤中的含药量可知游离碱及其四种复合物在EI系统和角质层之间的分配过程是影响药物渗透的最重要的步骤。游离碱形成复合物后,与透皮吸收相关的理化性质并没有得到改善,所以得到与前人相反的研究结果。采用有机溶媒挥散法,应用DURO-TAK?87-4287制备了氨氯地平游离碱及其四种复合物的压敏胶分散型贴剂,同样应用卧式双室扩散池和离体大鼠皮研究了五种物质在贴剂中的体外渗透性。最终确定贴剂的优选处方为:质量分数为1.5%的氨氯地平游离碱、15%的棕榈酸异辛酯和15%的氮酮。比较药物在自制胶（用Eudragit E100制备）和DURO-TAK?87-4287制备的两种贴剂中的渗透参数,结果表明压敏胶的种类显著地影响了药物的渗透性。尽管药物在贴剂中的渗透速率远远小于其在EI系统中的渗透速率;但药物在二者中的渗透行为相似,因此药物在EI系统中的渗透性研究可以作为贴剂处方前研究的方法之一。将氨氯地平贴剂贴敷于大鼠腹部,从颈静脉取血,以HPLC法测定血药浓度,并应用统计矩的分析方法计算出大鼠体内的各项药代动力学参数。同时与Fujimura等研究的大鼠口服给药后的体内数据比较,应用贴剂给药后,血药浓度达峰时间(tmax)和消除半衰期(t1/2)都显著增加(贴剂的tmax和t1/2分别为24 h和16.29 h;口服制剂的tmax为白天给药组是6 h夜晚给药组是0.5 h,t1/2均约为6 h)。贴剂给药可以使药物的吸收速率变小,消除时间延长,有效血药浓度可长时间维持。本文考察了氨氯地平贴剂的黏性（初黏力、持黏力和剥离强度）、含量和释放度,根据实验结果制定了各项指标的具体要求。