论文摘要
[背景]急性冠脉综合征（ACS）是冠心病患者发生心脏事件的主要表现，其共同的病理生理基础是冠状动脉粥样斑块在多种因素作用下斑块变得不稳定并发生破裂，继发血栓形成。但造成斑块不稳定的原因和斑块破裂的机制目前尚不明确，研究表明斑块内金属基质蛋白酶（MMPs）表达增强可能与此有关。巨噬细胞是参与动脉粥样硬化斑块的主要炎性细胞，而且MMPs主要在巨噬细胞合成。研究显示MMP-9是造成斑块不稳定的主要基质蛋白酶，是反应斑块稳定性的主要因素之一。近来临床研究显示血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）能够降低心血管事件发生率和患者死亡率，并且与药物本身的降压作用无关，提示ARB可能具有独立于降压作用之外的稳定斑块的作用。但ARB类药物坎地沙坦是否通过减少斑块内巨噬细胞聚集、降低MMP-9的表达从而稳定斑块并具有预防斑块破裂的作用，以及替米沙坦对单核／巨噬细胞AT1、AT2受体、MMP-9表达的作用如何，目前相关的实验研究较少。[目的] 1．本研究在建立兔不稳定粥样斑块模型的基础上，使用坎地沙坦进行干预，应用药物诱发不稳定斑块破裂，观察其预防斑块破裂的作用，并探讨其机制；2．观察替米沙坦对THP-1单核／巨噬细胞AT1、AT2受体、MMP-9表达的影响及联合应用阿托伐他汀对MMP-9表达的作用，初步探讨PKC抑制剂Staurosporine在MMP-9表达中的作用。[方法] 1．应用34只新西兰雄性大白兔，随机分为3组：①正常对照组（n=10简称正常组）；②高脂加损伤组（n=12简称模型组）；③坎地沙坦干预组（n=12简称干预组）。正常组给予普通饲料喂养，其余两组在高脂喂养的基础上应用球囊损伤腹主动脉，于实验12周末对模型组和干预组行药物诱发斑块破裂，观察坎地沙坦预防斑块破裂的作用。2．应用免疫组化染色，比较各组主动脉斑块内MMP-9阳性面积、巨噬细胞含量及胶原面积比。3．Western blot法测定主动脉斑块内MMP-9蛋白表达水平。4．应用流式细胞学、免疫荧光、激光共聚焦方法检测THP-1细胞AT1、AT2受体的表达。5．应用ELISA法检测THP-1巨噬细胞上清液MMP-9的表达。[结果]1．体重和血脂：经过12周的喂养后，各实验组体重均较自身基础水平显著升高。模型组和干预组血脂较自身基础水平显著升高。模型组和干预组比较，TC、LDL-C无显著性变化（P＞0.05）但干预组TG较模型组显著降低（P＜0.05）。2．病理形态学观察：正常组主动脉内膜光滑，未见到脂纹和斑块。模型组动脉粥样硬化严重，粥样斑块范围广泛，程度重，9个主动脉血管标本中有7个标本共12处发生斑块破裂及血栓形成，斑块内含有大量的巨噬／泡沫细胞，胶原含量少，纤维帽很薄或不明显，呈现不稳定斑块的特点。斑块破裂伴血栓形成、侵蚀斑块和钙化斑块均有存在。干预组动脉粥样硬化较模型组轻，整个主动脉管壁层次尚清晰，粥样斑块的纤维帽较厚，斑块内含有较少的巨噬／泡沫细胞，平滑肌细胞和胶原含量相对较多，呈稳定斑块的特点。干预组经药物诱发后的10个标本中有2个标本3处发生斑块破裂，斑块破裂数量与模型组比较有统计学差异（P＜0.05）。3．免疫组化和Western blot结果：干预组斑块内MMP-9阳性面积比较模型组显著降低；干预组斑块内巨噬细胞阳性面积比较模型组显著降低；干预组斑块内胶原阳性面积比较模型组显著增加。干预组MMP-9蛋白表达水平较模型组明显降低。4．流式细胞学、免疫荧光及激光共聚焦检测替米沙坦显著降低THP-1细胞AT1受体的表达，而对AT2受体无明显影响。5．替米沙坦显著降低AngⅡ诱导的THP-1巨噬细胞MMP-9表达并呈浓度依赖性，替米沙坦联合阿托伐他汀可进一步降低THP-1巨噬细胞MMP-9的表达。6．AT2受体阻断剂PD123319对THP-1巨噬细胞MMP-9的表达无明显影响。7．PKC抑制剂Staurosporine显著减低THP-1巨噬细胞MMP-9的表达。[结论]1．本研究显示，在动物水平坎地沙坦可以预防药物诱发的兔不稳定斑块破裂，坎地沙坦通过降低粥样斑块内MMP-9的表达、减少斑块内巨噬细胞聚集和增加胶原含量促进斑块稳定。2．在细胞培养水平，替米沙坦通过降低单核细胞AT1受体的表达从而阻断了血管紧张素Ⅱ的作用，联合应用阿托伐他汀进一步降低THP-1巨噬细胞MMP-9的表达。PKC通路参与THP-1巨噬细胞MMP-9的表达。
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