论文摘要
阿片类药物滥用和成瘾是严重的、长期未解决的而且是急需解决的医学和社会问题。药物成瘾是一种以强迫性用药为主要特征的慢性复发性脑病。对海洛因成瘾的动物模型及临床海洛因滥用者的研究发现,海洛因可使脑内单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）含量下降,5-HT水平下降与抑郁和强迫行为有关,而这两种疾病与成瘾行为密切相关,在成瘾行为中发挥重要作用,因此,滥用海洛因所导致的5-HT水平下降,是出现躯体依赖症状和精神依赖症状的主要原因。色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase,TPH）是5-HT能神经元内催化5-HT生物合成的第一个酶,也是5-HT合成的限速酶。因此,TPH能影响5-HT神经传递的效率,能改变TPH活性和/或改变TPH基因表达的药物,都可以对5-HT系统产生长期的效应。正是由于这个原因,TPH基因很可能是5-HT能神经元功能调节通路中的作用靶标。本课题在以往的研究基础上,首先建立海洛因依赖、戒断、海洛因依赖同时补偿AMP、GMP和AMP+GMP的大鼠模型,以大鼠的脑组织为研究对象,测定了脑组织中5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA）的含量,检测了TPH在蛋白质水平及基因水平表达的变化,检测了脑组织中嘌呤核苷酸的含量及GTP环水解酶Ⅰ（GTP cyclohydrolaseⅠ, GTPCH）基因表达的变化,观察了大鼠脑组织超微结构的改变,检测了大鼠脑组织中胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）及凋亡蛋白酶caspase-3表达的变化。本实验在动物整体水平的研究基础之上,建立细胞水平的实验模型,以体外培养的大鼠C6神经胶质瘤细胞为研究对象,研究海洛因及AMP、GMP和AMP+GMP对C6神经胶质瘤细胞的增殖及细胞中凋亡蛋白酶caspase-3表达的影响,进一步探讨海洛因的毒性作用及嘌呤核苷酸对海洛因毒性作用的拮抗效应。实验结果如下：1.给海洛因的同时补偿嘌呤核苷酸,减轻了大鼠的咀嚼、齿颤和上睑下垂急性戒断症状。2.海洛因使大鼠脑组织中5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量下降,补偿嘌呤核苷酸可以减轻海洛因对5-HT及5-HIAA含量产生的影响。3.海洛因使大鼠脑组织中TPH基因在蛋白质水平和转录水平的表达都有所下降,补偿嘌呤核苷酸可抑制海洛因对TPH基因表达产生的这种抑制效应。4.海洛因使大鼠脑组织中嘌呤核苷酸AMP、GMP和GTP含量下降,补偿嘌呤核苷酸使脑组织中AMP和GTP含量升高;海洛因使大鼠脑组织中GTP环水解酶Ⅰ—GTPCH基因在转录水平的表达下调,补偿嘌呤核苷酸可以减轻海洛因对GTPCH基因转录产生的这种抑制效应。5.海洛因引起大鼠脑组织发生多种病理结构的改变,补偿嘌呤核苷酸可以改善海洛因引起的大鼠脑组织病理结构的改变。6.海洛因使大鼠脑组织中胶质纤维酸性蛋白GFAP表达升高,补偿嘌呤核苷酸可以减轻海洛因对GFAP表达产生的影响。7.海洛因使大鼠脑组织中凋亡蛋白酶caspase-3表达增多,补偿嘌呤核苷酸能够抑制海洛因对caspase-3表达产生的影响。8.海洛因以剂量依赖的方式抑制大鼠C6神经胶质瘤细胞增殖,嘌呤核苷酸以剂量依赖的方式促进C6神经胶质瘤细胞增殖,拮抗海洛因对C6细胞产生的增殖抑制作用。9.海洛因使C6神经胶质瘤细胞中凋亡蛋白酶caspase-3表达升高,给海洛因的同时给与嘌吟核苷酸能减少C6神经胶质瘤细胞中caspase-3的表达。综上,本课题在分子水平、细胞水平及整体水平阐述海洛因的毒性作用及补偿嘌呤核苷酸产生的生物学效应,并探讨海洛因和嘌呤核苷酸发挥作用的分子机制,为阿片类药物的作用机制研究及成瘾的治疗研究提供一种新的理论和实验依据。
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