姜红菊1李润智1史新华1王营1王蕾2周苏宁3
（1山东中医药大学第二附属医院心血管内科山东济南250001）
（2山东中医药大学山东济南250355）
（3山东省立医院心血管内科山东济南250021）
【摘要】目的探讨急性冠脉综合征（ACS）患者及稳定型心绞痛（SA）患者外周血γ干扰素(INF-γ）、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)的水平介入治疗前后的变化。方法将患者分为2组，其中ACS组35例，SA组28例。分别采用ELISA方法检测患者冠脉介入治疗前后外周血INF-γ、IL-2、IL-4、IL-10的浓度。比较ACS、SA患者介入治疗前后INF-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平变化。结果①ACS组患者介入治疗前INF-γ、IL-2水平高于SA组（P＜0.05)；IL-4、IL-10水平无明显差异（P＞0.05)。②ACS和SA患者介入治疗前后INF-γ、IL-2水平有显著差异（P＜0.05)，变化值在ACS组高于SA组。而IL-4、IL-10水平无明显差异（P＞0.05)。结论Th的漂移与冠脉介入治疗有关。
【关键词】INF-γIL-2IL-4IL-10Th细胞漂移血管成形术支架植入术
【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）02-0055-0
伴随继发血栓形成的斑块破裂被认为是急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）的最主要发病机制。多种因素参与了斑块的破裂，炎症反应在其中的作用被人们逐渐认可，并引起重视。免疫反应在诱发、加剧炎症反应时亦起到一定作用。急性冠脉综合征患者中存在Th1/Th2漂移，且Th1/Th2失衡程度与急性冠脉综合征严重程度及急性冠脉综合征患者预后均相关。本研究通过观察急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者介入治疗前后外周血INF-γ、IL-2、IL-4、IL-10的浓度的变化，来观察介入治疗对Th细胞漂移的影响，以期发现Th1/Th2漂移对冠脉事件及冠脉介入治疗预后的预示性。
1材料与方法
1.1临床资料将63名就诊于山东中医药大学第二附属医院及山东省立医院心内科的冠心病患者分为ACS组和稳定型心绞痛（Stableanginapectoris,SA）组。ACS组：根据美国心脏病学会/美国心脏协会(AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation,ACC/AHA)诊断标准[1]诊为ACS患者35例，其中男23例，女12例，年龄42～81岁，平均（53.5±9.1）岁。SA组：根据ACC/AHA诊断标准[2]诊为SA患者28例，其中男28例，女8例，年龄52～75岁，平均（59.5±7.5）岁。两组性别、年龄差异均无统计学意义，具有可比性。
1.2方法
1.2.1生化指标测定于手术前1天及术后1天、3天、7天分别取外周静脉血，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测INF-γ、IL-2、IL-4、IL-10的水平，离心保存于冰箱-70℃中，集中监测，检测时严格按试剂盒操作步骤进行。
1.2.2经皮冠状动脉介入治疗术按常规进行，术前、术后服用阿司匹林、氯吡格雷，术中使用肝素。
1.3统计学处理
各组间Th1／Th2细胞因子水平测定值以（x-±S）表示，采用方差验。计数资料以％表示，采用卡方检验。P＜0.05为有显著性差异。
2结果
两组患者性别、年龄及其他冠心病易患因素无明显差异（表1），两组间IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10术前值的比较有显著性差异（表2）。ACS组患者术后第1天、第3天IL-2、IFN-γ水平较术前有显著性差异，于术后第一天最明显，然后逐渐下降，第7天基本恢复。IL-4、IL-10则无明显变化（表3）。SA组患者术后第1天、第3天IL-2、IFN-γ水平较术前有显著性差异，于术后第一天最明显，然后逐渐下降，第7天基本恢复。IL-4、IL-10则无明显变化（表4）。两组术后第1天两组IL-2、IFN-γ有显著差异（表5）。
3讨论
CD4+T细胞具有两种功能不同的亚群，即Th1和Th2细胞。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、IL-12等，以IFN-γ为代表，主要介导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，辅助抗体生成，参与细胞免疫和迟发型超敏性炎症的发生；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等，以IL-4为代表，主要介导体液免疫。如Th1／Th2平衡失调并向Th1或Th2状态转化的趋势称为Th1/Th2的漂移。
Th细胞和巨噬细胞、树突状细胞一起通过分泌多种细胞因子，介导动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)形成及进展[3]。Th1细胞有致AS作用，而Th2细胞则有抗AS形成的作用[4,5]。
INF-γ是Th1细胞分泌的主要细胞因子之一。当INF-γ表达增多时，表明Th1介导的细胞免疫占优势。INF-γ对免疫细胞及其他细胞的作用表明它可增强AS过程中各个阶段的炎症反应。它的致AS作用表现在增强T细胞及巨噬细胞向AS斑块的聚集，增强巨噬细胞吞噬脂质的能力，导致泡沫细胞生成增多，增强抗原递呈细胞的活性，并且增强Th1介导细胞因子的释放。此外，INF-γ通过减少平滑肌细胞的浸入和再生、减少胶原的合成、增加细胞外基质降解蛋白的表达导致AS斑块纤维帽变薄并且抑制纤维帽的形成，从而促进易损斑块形成[6,7]。Adler等[42]研究发现UA患者外周血IFN-γ明显增加，表明Th1细胞活性的增强。IL-2是决定Th1细胞分化和增生的自分泌刺激因子，可导致T细胞向Th1细胞漂移。SzodorayP[8]等通过对32名ACS患者、62名稳定性冠状动脉病患者和58名健康人外周血中CRP、粒细胞活性、外周血中Th1／Th2淋巴细胞分泌的细胞因子、Th1／Th2淋巴细胞亚群的比例及其胞浆内细胞因子含量的研究，发现CRP及粒细胞活性水平、NK细胞百分比ACS组均较对照组高，说明炎症反应在致ACS中起作用。同时发现在ACS组及稳定性冠状动脉病组淋巴细胞活性、T淋巴细胞分泌的细胞因子均较正常对照组高。说明T细胞免疫在致ACS炎症反应中发挥重要作用，且Th1／Th2比例向Th1漂移更进一步促进急性冠脉疾病的发生、发展。本研究发现，外周血INF-γ、IL-2水平，ACS患者较SA患者要高，可见INF-γ、IL-2与斑块不稳定有关，它们代表的Th1细胞的变化参与了ACS的发病。
IL-4有抑制AS形成的作用。如抑制INF-γ产生及INF-γ对巨噬细胞活化作用；增进Th2细胞分化。IL-10是一种重要的抗炎性细胞因子，主要由巨噬细胞、树突样细胞、Th2细胞产生，它可以减少巨噬细胞、Th1和Th2细胞细胞因子的分泌，最重要的是IL-10的大量表达可以减少INF-γ的产生。而且，IL-10减少基质金属蛋白酶的表达并可以促进巨噬细胞中金属蛋白酶组织抑制剂的表达，因而可以使斑块稳定[9]。本研究通过对ACS和SA患者外周血CD4+T细胞内、外细胞因子IL-4和IL-10水平进行监测，发现ACSAS患者的IL-4和IL-10无明显差异。说明它们与ACS的发病无关。也说明它们所代表的Th2细胞不会引起斑块不稳定而诱发ACS。结合INF-γ、IL-2的水平，说明ACS患者存在Thl／Th2功能失衡，主要表现为Thl细胞功能亢进，它与ACS的发病相关。这与Methe等[10]的研究相一致。
本研究中经PCI术后，ACS及SA患者INF-γ、IL-2水平较术前均明显升高，而IL-4、IL-10水平无明显变化。ACS的发病与炎症反应和免疫反应均相关。冠心病介入治疗可以诱发炎症反应，具体原因在于冠状动脉介入治疗可引起斑块破裂、出血、血管壁损伤、炎性因子释放、血小板活化、缺血再灌注损伤，导致炎症反应。另外，血管壁的损伤，内皮细胞损伤后细胞间的黏附均可引起上调MMPs的表达，引起血浆炎性因子和MMPs的升高[11]。还有支架为金属材料，可引起局部炎症反应。是否可以推断冠心病介入治疗可以引发免疫反应，Th细胞的漂移，本研究即证明了此点。如果是这样的话，Th细胞的漂移越厉害，炎症反应越厉害，患者相对术后心血管事件发生率高。这仅仅是本研究后我们的思考，还需进一步的研究以证实。
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山东省中医药科技发展计划资助项目（2009-124）
表1两组危险因素的比较（个或x-±s）
表2两组IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10术前比较(x-±s)
表3A组IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10(x-±s)
与术前比较，*P<0.05
表4B组IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10(x-±s)
与术前比较，*P<0.05
表5两组IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10术后1天比较(x-±s)