论文摘要
心肌梗塞后（myocardial infarction,MI）发生的左心室重构（left ventricularremodeling,LVR）是指MI后由于心脏负荷及各种神经体液等因素改变导致的左心室大小、形态、组织结构及功能状态的改变,并贯穿于整个病程的始终,成为影响MI近远期预后的主要原因之一,是从心梗发展为心衰（heart failure,HF）的重要病理生理过程。心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变,是MI后心肌重构的主要表现之一,以往的研究主要是从大体形态上观察,现在已深入到细胞分子水平,其中转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）是这一过程的重要生物活性因子。体内和体外实验都表明,TGF-β1的过度表达与心脏肥大和MF密切相关,TGF-β1上调Ⅰ、Ⅲ型胶原合成并抑制胶原酶的释放,促进MF的发生。曲尼司特（tranilast）作为一种抗变态反应药物,可以通过稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜,抑制过敏性物质释放,治疗过敏性鼻炎、过敏性哮喘和过敏性皮炎。近年来发现它能够下调TGF-β1表达,并抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中的胶原形成。据文献报道,曲尼司特可抑制TGR（mRen2）高血压和两肾一央高血压大鼠MF。目的:基于曲尼司特抑制TGF-β1和抗纤维化的作用,本实验应用抗纤维化药物曲尼司特治疗MI大鼠,观察曲尼司特对大鼠MI后左心室MF和TGF-β1表达的影响。材料与方法:大鼠35只,结扎大鼠左冠状动脉前降支,造成实验性心肌梗塞,将术后48h存活的大鼠随机分成三组:曲尼司特治疗组（n=13）、MI模型组（n=12）和假手术组（n=10）。假手术组大鼠,仅做开胸,在冠状动脉相同部位穿线,不结扎;曲尼司特治疗组大鼠:灌胃给药,剂量为400 mg·kg-1·d-1分两次给予;其他大鼠给予等量生理盐水。术后4周,颈动脉插管八导记录仪测量血流动力学指标评价心功能。计算左心室重量与体重之比以评价心室肥大情况。HE染色观察心肌组织形态学变化并计算梗死面积。免疫组化方法检测TGF-β1的表达,氯胺T法测定左室非梗死区羟脯氨酸（HYP）含量。实验结果:与假手术组比较,MI对照组左室舒木压（LVEDP）,左心室重量与体重之比,TGF-β1的表达,羟脯氨酸含量均显著升高（P均＜0.01）,而左室收缩压（LVSP）,左室压力上升和下降最大变化速率（±dP/dt）显著下降（P＜0.01）。与MI模型组比较,曲尼司特治疗后心肌梗死面积无明显改变（P＞0.05）,但左室功能显著改善（P＜0.05）,左心室肥大减轻（P＜0.01）,非梗死区心肌HYP含量和TGF-β1表达降低（P＜0.05）。结论:曲尼司特可下调MI大鼠非梗死区心肌TGF-β1表达及降低HYP含量,减轻MI后左室非梗死区心肌纤维化,改善心脏功能。通过以上实验研究,我们对MI后LVR过程中TGF-β1表达和MF的形态学改变以及曲尼司特对MI后TGF-β1表达及MF的影响有了进一步的认识。本实验首次将曲尼司特应用于大鼠MI模型中,同时对TGF-β1表达的变化进行了观察,为MI后发生LVR和MF的防治探索新的药物治疗途径。
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