论文摘要
一、研究背景高血压（EH）及其并发症已成为影响人们健康的主要原因,明确EH的发生机理对于EH的防治具有重要的意义。调节血压的部位除中枢、血管外,肾脏在其中也发挥着不可替代的作用。肾脏通过对尿钠重吸收的影响在血压的调节过程中发挥重要的作用,在肾脏各部分中,肾近曲小管（RPT）的作用尤为明显,该段对尿钠的重吸收能力超过了肾脏总吸收能力的60%。交感神经在EH发生中的作用得到人们的公认,基于对交感神经作用的认识,人们已开发出以“β-、α-受体阻滞剂”为代表的降血压药物,但对交感神经末梢分泌的递质之一---多巴胺及其受体的研究甚少。多巴胺除可作为去甲肾上腺素、肾上腺素的前体物质外,它还可以在机体对血压调控发挥直接影响。多巴胺不仅分泌于交感神经末梢,RPT细胞也为多巴胺重要的合成部位之一。多巴胺通过其相应的多巴胺受体在肾脏中发挥利钠排水的作用。当体内钠负荷过载时,多巴胺可调节超过50%的钠排泄,从而在血压的调控中发挥重要的作用。多巴胺受体分为D1类（D1、D5）、D2类（D2、D3、D4）受体两大类型。多巴胺受体的利钠排水的作用已得到基因敲除小鼠实验结果的支持; EH状态下,多巴胺受体介导的利尿排钠作用明显障碍。除多巴胺外,肾脏的利尿、利钠作用还受到其它众多的体液因子的控制,交感神经（包括多巴胺）、内皮素、肾素-血管紧张素系统等均在其中发挥重要的作用,按其对尿钠的影响可将其分为两大类,一类促进尿钠排泄,另一类则抑制尿钠排泄。两大类体液因子及其受体的相互作用、控制尿钠排泄在适当的范围内,从而保持血压在正常水平。我们既往的研究发现在D1受体、AT1受体、ETB受体之间存在交互作用,受体间的交互作用异常在高血压的发生、发展过程中发挥一定的作用。以上研究多局限在D1-样受体,作为多巴胺受体的重要组成部分--D2-样受体的作用如何呢?是否和其它受体之间存在相互作用呢?我们既往的研究显示D1-样、D2-样受体具有协同利尿作用,刺激D1受体可促进D3受体的功能和表达。因而我们推测1)、刺激D2-样受体（特别是D3、D4受体）对肾脏AT1受体、ETB受体的表达和功能具有影响,该影响异常可能参与了高血压的发生、发展的病理生理过程;2)、此外,我还将探讨多巴胺受体与促血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖因素（特别是胰岛素受体）之间相互作用和意义,并研究该调节异常与EH发生之间的关系。该问题的解决有望初步阐明肾脏/血管受体相互作用的网络,为以后探讨控制该网络的共同因素提供研究基础。二、研究目的明确多巴胺受体与ETB/AT1/胰岛素受体的相互作用,探讨该作用异常与高血压发生之间的关系。三、研究内容1.D1-样受体、D3受体对血管胰岛素受体表达的影响和机制,并探讨该作用在促VSMCs增殖方面的意义。2.D3受体对肾脏AT1受体表达的影响、机制及病理生理学意义。3.在体研究D3受体的尿钠排泄作用、D3受体对肾脏ETB受体表达的影响和机制,以及该影响与促尿钠排泄之间的关系。4.明确以上研究内容在EH状态下的异常,探讨其与EH发生之间的关系。四、研究结果1、刺激D1-样或D3受体可抑制VSMCs胰岛素受体的蛋白表达,D1-样受体的抑制作用经由PKC/MEK完成;D3受体的抑制作用则通过PKA介导。在D1-样受体、D3受体激活的情况下,胰岛素介导的促VSMCs增殖作用被部分抑制。2、刺激WKY大鼠RPT细胞上的D3受体可抑制AT1受体的表达;D3受体的抑制作用伴有mRNA水平的变化。在SHR的RPT细胞,刺激D3受体不但不抑制AT1受体的表达,反而使其蛋白表达水平增加。D3和AT1受体之间存在共存和共连接,刺激D3受体可使D3/AT1受体之间的共连接发生改变,但基础状态下WKY大鼠RPT细胞的D3/AT1受体共连接程度明显高于SHR细胞。3、D3受体激动剂PD128907肾动脉灌注可使低盐、正常、高盐饮食WKY大鼠尿钠排泄增加,但在正常或高盐饮食的SHR,D3受体介导的利钠功能受损。ETB受体拮抗剂BQ788本身对尿钠排泄无明显影响,但可部分阻断D3受体介导的利钠作用。五、结论多巴胺受体对肾脏或血管AT1/胰岛素受体的表达和功能具有调节作用,该作用异常参与了EH发生的病理生理过程。
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