论文摘要
目的:代谢综合征（MS）包括2型糖尿病（T2DM）、高血压、腹型肥胖、脂质代谢异常和胰岛素抵抗（IR）,抑制11β-羟化类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）已成为治疗肥胖及其代谢综合征的研究热点,BVT.2733作为选择性11β-HSD1抑制剂在国外也引起了重视。此外,噻唑烷二酮（TZD）类药物可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）影响糖代谢的关键酶和蛋白基因的表达而改善胰岛素抵抗。然而,肥胖是一种长期低炎症反应的状态,并且这种低炎症状态与胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病等有着密切的联系,改善这种炎症状态也成为新的治疗策略。我们用BVT.2733和吡格列酮（PGZ）对肥胖小鼠进行干预,以观察两者对肥胖小鼠糖代谢和炎症状态的影响以及两者合用后的效果。方法:1、小鼠模型的建立:购买C57BL/6J鼠,分为正常组（Normal）和饮食诱导肥胖组（DIO）,分别给予正常饮食和高脂饮食,饲养20周后将DIO组分为BVT.2733治疗组（BVT.2733）、PGZ治疗组（PGZ）、BVT.2733+PGZ治疗组（BVT+PGZ）,正常组给予安慰剂、治疗组分别给予BVT.2733、PGZ、BVT.2733+PGZ灌胃两周后处死,取附睾旁脂肪及血清备用。2、小鼠糖代谢相关指标的比较:分别于干预前后进行称重,比较各组小鼠体重变化;取小鼠附睾旁脂肪作免疫组化比较各组小鼠脂肪细胞体积的大小;分别采用生化法和放免法检测小鼠空腹血糖及空腹血清胰岛素,比较各组之间糖代谢相关指标的变化。3、小鼠炎症相关指标的比较:采用ELISA法检测空腹血清TNF-α,比较各组间血清炎症因子TNF-α的变化;取附睾旁脂肪组织进行RNA抽提及cDNA逆转录,以附睾旁脂肪组织的cDNA为模板,用引物进行RT-PCR扩增,以β-actin作为内参照,对各组小鼠脂肪组织中Toll样受体4（TLR4）mRNA的表达进行统计分析。结果:1、与正常组相比,Obesity组附睾旁脂肪细胞体积明显增大,空腹血糖、血胰岛素均明显增加（P＜0.01）,经药物干预后,各治疗组肥胖鼠脂肪细胞体积均有明显减小（P＜0.01）。BVT.2733组小鼠体重明显下降（P＜0.01）,血清胰岛素明显下降（P＜0.01）。PGZ组血糖及血清胰岛素均显著降低（P＜0.05）。BVT.2733+PGZ组小鼠血清胰岛素较Obesity组变化未出现统计学意义,而空腹血糖明显升高（P＜0.05）。2、与正常组相比,肥胖组脂肪组织TLR4 mRNA表达以及血清TNF-α均有显著增加（P＜0.05）,经药物干预后,各治疗组肥胖鼠脂肪组织TLR4 mRNA表达明显减少（P＜0.05）,BVT.2733组和PGZ组血清TNF-α没有显著变化,BVT+PGZ组血清TNF-α明显升高（P＜0.05）。结论:BVT.2733或PGZ单独使用能改善肥胖小鼠的糖代谢紊乱并降低脂肪组织TLR4 mRNA的表达,而对于全身炎症水平没有明显的影响;BVT.2733在降低体重方面优于PGZ,PGZ在降低血糖方面优于BVT.2733;两者合用存在拮抗作用。
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