多巴胺D3受体基因多态性与抗精神病药物疗效相关性研究

论文摘要

多巴胺D3受体(DRD3)是一种G蛋白偶联的D2样受体,多表达于与认知、情绪等脑机能密切相关的边缘区域。早期的神经化学和尸检研究表明DRD3可能参与精神分裂症的病理过程。药理学研究也发现,大多数抗精神病药物对DRD3都有较高的亲和力。这些证据都提示该受体可能是重要的抗精神病药物作用靶点。利培酮是目前广泛应用的一线非典型抗精神病药物。最近的研究报道了DRD3基因中Ser9Gly多态性与利培酮疗效存在关联,但结果并不一致。为了进一步探讨DRD3基因多态性在抗精神病药物反应机制中的作用,我们全面地分析了DRD3基因多态性与利培酮疗效的相关性。在接受8周利培酮治疗后的130位中国汉族精神分裂症患者中,我们采用直接测序法对DRD3基因中的8个单核苷酸多态性(SNPs)进行了基因分型,并检测了其中5个SNPs与利培酮疗效的相关性。简明精神病量表(BPRS)用于评定利培酮治疗前后患者的临床症状。考虑到非遗传因素的影响,我们首先对患者的临床参数进行了评价,并将与利培酮疗效显著相关的BPRS初始值作为协变量列入关联分析中。我们没有发现任何一个SNP与BPRS总分变化值间具有显著关联,而且这些SNPs组成的单倍型在利培酮治疗的有效组和无效组间的分布也无明显差异。我们的研究结果表明,中国大陆人群中DRD3基因的多态性对利培酮疗效无显著影响,因而在利培酮反应的个体差异中无显著作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 文中常用缩写列表
• 第一篇 引言
• 1. 精神分裂症
• 1.1 精神分裂症概述
• 1.2 精神分裂症的诊断标准及亚型
• 1.3 精神分裂症的流行病学研究
• 1.4 精神分裂症的病因假说
• 1.4.1 神经递质假说
• 1.4.1.1 多巴胺（Dopamine, DA）假说
• 1.4.1.2 谷氨酸（Glutamate，Glu）假说
• 1.4.1.3 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）假说
• 1.4.1.4 其他神经递质假说及神经递质的相互作用
• 1.4.2 神经发育假说
• 1.5 精神分裂症遗传学研究的主要方法
• 1.5.1 连锁分析
• 1.5.2 连锁不平衡分析
• 1.5.2.1 连锁不平衡的概念和原理
• 1.5.2.2 影响连锁不平衡的因素
• 1.5.2.3 基于随机人群和核心家系的研究
• 1.5.2.4 单倍型分析
• 1.5.2.5 统计学检验和统计效力
• 2. 精神分裂症的药物基因组学
• 2.1 药物基因组学简介
• 2.1.1 药物基因组学产生的背景
• 2.1.2 影响药物反应的遗传因素
• 2.1.3 单核苷酸多态性（SNP）在药物基因组学中的应用
• 2.1.3.1 候选基因的研究
• 2.1.3.2 全基因组连锁不平衡作图
• 2.1.4 药物基因组学的前景及面临的问题
• 2.2 精神分裂症的药物治疗
• 2.2.1 典型抗精神病药物
• 2.2.2 非典型抗精神病药物
• 2.3 抗精神病药物基因组学研究
• 2.3.1 抗精神病药物代谢酶的多态性
• 2.3.2 抗精神病药物靶点的多态性
• 第二篇 实验部分
• 1.D RD3 基因与利培酮治疗精神分裂症疗效的关联分析
• 1.1 候选基因的选择
• 1.2 材料和方法
• 1.2.1 研究对象
• 1.2.2 研究方法
• 1.2.2.1 临床给药
• 1.2.2.2 血样采集和DNA 提取
• 1.2.2.3 血浆利培酮和9-羟利培酮浓度测定
• 1.2.2.4 遗传标记的选取
• 1.2.2.5 基因分型
• 1.2.2.6 统计分析
• 1.3 实验结果
• 1.3.1 研究对象的临床参数
• 1.3.2 单个SNP 位点对利培酮疗效的影响
• 1.3.3 SNPs 间的连锁不平衡程度与单倍型分析
• 1.4 讨论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文