盐酸多西环素壳聚糖微囊的制备及其在家兔体内的药动学研究

论文摘要

盐酸多西环素（Doxycycline Hyclate）为广谱抗生素,兽医临床应用广泛。但其性质不稳定性.口服和注射刺激性较大,因而在一定程度上限制了盐酸多西环素的应用。药物微囊化后不但可以提高药物的稳定性,延缓药物释放从而延长药物在体内的作用时间,减少对胃的刺激,还可进一步制成其它剂型,如散剂、片剂、颗粒剂、注射剂等以方便临床应用。目前,有关盐酸多西环素微囊的制备国内外尚未见报道。因此,本实验采用乳化交联法制备盐酸多西环素壳聚糖微囊,并对所得微囊的各项性质及其在家兔体内的药动学进行了研究。建立反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定微囊中盐酸多西环素的载药量和包封率。色谱条件为：色谱柱KromasilC18柱（4.6mm×150mm,5um）,流动相：0.05mol·L-1草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氢二铵溶液-甲醇（53：33：4：10）,流速：1.0 mL/min,检测波长：280 nm,柱温：35℃。在所选定的色谱条件下,盐酸多西环素峰与辅料及溶剂峰分离良好,盐酸多西环素在10.0-120.0μg/mL浓度范围内与峰面积呈良好线性关系,回归方程为：A=18503.14C-9789.27,r=0.9997（n=7）,回收率在98.81%-100.10%之间,日内RSD及日间RSD均小于2%（n=5）。证明该方法准确可靠、方便快捷,可用于盐酸多西环素微囊中药物含量及包封率的测定。以包封率和载药量为主要考察指标,在单因素实验基础上结合正交实验设计法优选出盐酸多西环素壳聚糖微囊的最佳制备处方,即：壳聚糖浓度：2%,司盘-80：5％,药物与壳聚糖质量比：2：5,甲醛：1.5%。按以上处方制得微囊平均载药量和包封率分别为20.60%,85.54%。本实验对盐酸多西环素壳聚糖微囊的形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性及稳定性等药剂学特性进行了考察和评价。扫描电镜下可见微囊呈较规整的球形,平均粒径为10um,分布均匀,分散性较好。体外释放实验表明盐酸多西环素原料药3h释放达到90%以上,而微囊在48h后仅约释放出80%。可见,微囊化后具有明显的缓释效应。稳定性实验表明,药物微囊化后能显著提高其稳定性。通过给家兔分别灌服盐酸多西环素水溶液（A组）和其壳聚糖微囊的水分散液（B组）研究盐酸多西环素壳聚糖微囊在家兔体内的药动学特征。以HPLC法测定血浆中盐酸多西环素含量.所得数据以DAS2.0药动学软件处理,进行房室模型拟合,以AIC值最小,R2值最大为判断依据,结果表明两组药时数据均符合一级吸收二室模型（权重=1）,计算药代动力学参数如下：A组：Ka为（1.256±0.708）1/h,T1/2α为（1.157±0.526）h,T1/2β为（2.189±0.377）h, AUC（0-∞）为（11.834±0.194）mg/L*h, Cmax为（1.74±0.002）mg/L, Tmax为（3±0.000）h,其拟合方程为：C=13.709e-1.256t+7.876e-0.703t-21.585e-0.323t。B组：Ka为（0.204±0.11）1/h,T1/2α为（7.51±2.87）h,T1/2β为（9.004±1.596）h, AUC（0-∞）为（35.201±0.353）mg/L*h. Cmax为（1.102±0.004）mg/L, Tmax为（12±0.000）h.拟合方程为：C=12.705e-0.204t+12.879e-0.100t-25.584e-0.078t。研究结果表明,乳化交联法制备盐酸多西环素壳聚糖微囊工艺简单,质量可控,重现性好。所得微囊各项特性符合制剂要求,且具有很好的缓释效果和稳定性,有利于延长药物作用时间,提高药物稳定性,减少给药次数,因此,将盐酸多西环素微囊化具有良好的开发应用前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 英文缩写词表
• 第一章 文献综述
• 1. 微囊研究进展及在药物新制剂研发中的应用
• 1.1. 微囊的定义
• 1.2. 药物微囊化的优点及其应用
• 1.3. 微囊的制备方法
• 1.4. 药物微囊化的应用
• 1.5. 微囊化技术存在的问题及发展方向
• 2. 壳聚糖及其在药物传递系统中的应用
• 2.1. 壳聚糖的性质
• 2.2. 壳聚糖在药物传递系统中的应用
• 2.3. 壳聚糖微囊的制备研究
• 2.4. 壳聚糖微囊存在的问题及应用前景
• 3. 盐酸多西环素研究进展
• 3.1. 理化性质
• 3.2. 盐酸多西环素药效学研究进展
• 3.3. 盐酸多西环素的耐药性
• 3.4. 盐酸多西环素药动学研究
• 3.5. 盐酸多西环素毒副作用相关研究
• 3.6. 盐酸多西环素新制剂研究
• 第二章 选题背景和研究目的与意义
• 1. 选题背景
• 2. 研究目的与意义
• 第三章 盐酸多西环素壳聚糖微囊的制备
• 1. 实验材料
• 1.1. 仪器
• 1.2. 试剂
• 2. 实验方法
• 2.1. 盐酸多西环素壳聚糖微囊的制备
• 2.2. 单因素考察实验
• 2.3. 正交实验设计
• 2.4. 最佳处方工艺验证
• 3. 结果与分析
• 3.1. 单因素实验结果
• 3.2. 正交实验结果
• 3.3. 最佳处方验证结果
• 4. 讨论分析
• 5. 小结
• 第四章 盐酸多西环素壳聚糖微囊的理化性质研究
• 1. 实验材料
• 1.1. 仪器
• 1.2. 试剂
• 2. 实验方法
• 2.1. 微囊形态及粒径分布
• 2.2. 盐酸多西环素含量测定方法的确立
• 2.3. 载药量及包封率测定
• 2.4. 药物释放度测定
• 2.5. 微囊稳定性考察
• 3. 结果
• 3.1. 外观形态
• 3.2. 粒径分布
• 3.3. 含量测定
• 3.4. 体外释放度
• 3.5. 稳定性考察结果
• 4. 讨论分析
• 5. 小结
• 第五章 盐酸多西环素壳聚糖微囊在家兔体内的
• 1. 实验材料
• 1.1. 实验动物及试剂
• 1.2. 仪器
• 2. 实验方法
• 2.1. 给药剂量
• 2.2. 溶液的配制
• 2.3. 给药及血样采集
• 2.4. 血浆样品处理
• 2.5. 血浆中盐酸多西环素含量测定方法的建立
• 2.6. 数据处理
• 3. 结果与分析
• 3.1 方法专属性
• 3.2. 标准曲线
• 3.3. 精密度及回收率实验结果
• 3.4. 药动学结果
• 4. 讨论分析
• 5. 小结
• 第六章 结论与创新
• 1. 结论
• 2. 创新
• 参考文献
• 致谢