多肽及其衍生物的化学合成

论文摘要

本文在多肽及其衍生物的化学合成领域开展了两方面的工作:一是探索建立蛋白质化学合成的关键中间体多肽硫酯的化学合成方法;二是关于通过特殊机制而产生抗肿瘤活性的缩酯环肽FK228类似物的化学合成研究。论文第一方面的工作是将Fmoc固相多肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis,SPPS）技术、可用特殊试剂选择性脱除的烯丙基、以及把氨基酸侧链功能基团经特殊交联剂与固相合成树脂相连的方法相互结合起来,通过探索研究建立了独特的多肽硫酯的固相化学合成方法。所建方法可充分利用Fmoc SPPS的优势,克服其使硫酯键胺解而难以用于合成多肽硫酯的弱点,在Fmoc SPPS条件下,高效率地进行C-端为赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的多肽硫酯的固相化学合成。此项工作共合成了包括含33个氨基酸的多肽硫酯在内的15个多肽硫酯及相关衍生物。所建方法在蛋白质化学合成领域将具有重要的应用前景。论文第二方面的工作是针对FK228类似物的化学合成而开展的研究:合成了用于FK228类似物化学合成的各种相关结构单元;建立了用特殊偶联试剂HOCt有效形成肽键的方法;合成了可作为FK228类似物化学合成中间体的系列多肽片段,包括二肽、三肽、四肽及五肽衍生物;探索建立了可高选择性地形成分子内二硫键,同时避免形成分子间二硫键的有效方法。此项工作共合成了46个不同的结构单元及中间体。MTT法检测的初步结果表明,所合成的含分子内二硫键的环状化合物具有一定的抑制MCF-7细胞增殖的活性。此项工作中所建立的方法及得到的结果,是进一步开展FK228类似物的化学合成,研究其构效关系,研发具有FK228特殊作用机制的新型抗肿瘤药物的重要基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 引言
• 第二章 多肽硫酯的化学合成研究
• 一 概述
• 1 蛋白质化学合成
• 1.1 NCL的特点及优势
• 1.2 NCL中形成肽键的反应机理
• 1.3 改进的NCL方法
• 2 多肽硫酯的化学合成
• 2.1 多肽硫酯的液相合成
• 2.2 多肽硫酯的固相合成
• 3 结语
• 二 课题设计
• 1 设计思路
• 2 合成路线
• 三 结果与讨论
• 1 模型多肽硫酯的合成
• 2 与C-端氨基酸侧链相连的Linker
• 3 形成硫酯的条件
• 4 多肽硫酯的合成
• 5 所建方法的特点
• 第三章 缩酯环肽FK228类似物的化学合成研究
• 一 概述
• 1 缩酯环肽FK228
• 2 FK228的作用机制
• 3 FK228类似物
• 3.1 Spiruchostatin A和Spiruchostatin B
• 3.2 FR-901375
• 3.3 FK228的化学合成类似物
• 3.4 FK228的功能型类似物
• 4 FK228及其类似物的化学合成
• 4.1 FK228的化学合成
• 4.2 FK228结构类似物的化学合成
• 4.3 FK228功能型类似物的化学合成
• 5 结语
• 二 课题设计
• 1 课题目的
• 2 研究策略
• 3 合成路线
• 三 结果与讨论
• 1 相关结构单元的合成与制备
• 1.1 氨基酸甲酯的合成
• 1.2 苄氧羰基保护氨基酸的合成
• 1.3 巯基保护的结构单元的合成
• 2 多肽片段的合成
• 2.1 肽键形成方法的建立
• 2.2 二肽片段的合成
• 2.3 三肽片段的合成
• 2.4 四肽片段的合成
• 2.5 五肽片段的合成
• 3 环状产物的合成
• 3.1 通过形成分子内二硫键合成环状产物
• 3.2 通过形成肽键合成环状产物的条件及方法探索
• 4 活性测试初步结果
• 第四章 实验
• 一 原料、试剂及溶剂
• 二 仪器与方法
• 1 检测仪器
• 2 方法
• 三 实验
• 第五章 总结与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录
• 附录
• 学位论文评阅及答辩情况表