论文摘要
大多数人、鼠类肿瘤表达各种各样的抗原,能够引起机体的细胞和体液免疫。然而,这些免疫反应并不能够阻止肿瘤的进行性生长。长期以来人们推测:可能是由于肿瘤细胞没有以适当的方式递呈抗原,导致机体不能够产生强烈的免疫反应造成的。根据这种假设人们设计出各种各样的肿瘤疫苗,包括肿瘤抗原与佐剂、病毒载体、树突状细胞等相结合以及它们的联合使用等,然而实验证明它们仅仅增强了试验动物或者癌症晚期病人T细胞对于肿瘤抗原的反应能力,却并没有影响到癌症的进展。进一步的研究发现,即使过继转入大量预先活化的T细胞省略了体内活化的过程对于肿瘤的转归作用仍然非常有限。而且,临床病人体内预存在的活跃的针对肿瘤抗原的免疫反应,并不总是与体内肿瘤的清除相关。临床上观察到的这种现象提示我们,很可能肿瘤细胞在微环境中产生的逃逸机制阻止了免疫系统对于肿瘤细胞的破坏。近年来的一系列研究发现证明,肿瘤细胞采用多种正常细胞增殖、分化和代谢所必需的机制,逃逸机体免疫系统的攻击。比如,部分结肠癌细胞缺乏MHC-I类分子,阻止活化的T细胞对于肿瘤细胞的识别。胶质瘤、头颈部肿瘤可以诱导分泌包括TGF-beta或者PGE2在内的细胞因子,这些细胞因子具有抑制效应T细胞的能力。卵巢癌细胞产生大量内皮细胞生长因子VEGF和CCL7趋化因子,分别调节树突状细胞的分化,吸引调节性T细胞,来调节效应阶段的T细胞反应。此外肿瘤细胞还可刺激局部免疫细胞产生细胞因子,这类旁分泌的细胞因子进而作为生长因子促进肿瘤生长。这些在肿瘤微环境中产生的细胞因子,对肿瘤细胞有不同的影响效应,无论是在不同的肿瘤模型中,还是在同一组织来源肿瘤的不同分化阶段,这种影响都有差异。大量的研究结果提示我们,在抵御治疗性免疫反应中,肿瘤微环境中逃逸机制的产生可能具有重要作用。B7-H4又名B7x,B7s1,为最近发现的B7-CD28家族的成员。Choi,I.H等人在2003年的研究中发现B7-H4在正常组织中不表达,在卵巢癌和肺癌中高表达。随后Tringler,B等人研究表明B7-H4广泛分布于乳腺癌中,与癌症的分级、分期无关,显示该蛋白的表达在乳腺癌的发生中可能具有重要作用。Simon I等人研究显示,患卵巢癌的病人血