论文摘要
目的:1.建立稳定的2型糖尿病肾病动物模型,观察大鼠模型肾组织MCP-1表达和肾脏氧化应激、尿微量白蛋白以及肾功能的相关性。2.探讨抗氧化干预对2型糖尿病肾病大鼠肾组织表达MCP-1、氧化应激水平以及肾功能的影响。3.观察抗氧化治疗对临床糖尿病肾病患者的疗效,评估其延缓糖尿病肾病进展作用。方法:1.第一部分24只清洁级8周雄性Wistar大鼠,适应性喂养1周后,随机分为N组（正常对照组,n=6）和M组（模型组,n=18）,N组给予普通饲料,M组给予高糖、高脂饲料,4周后,M组按照35mg/Kg体重腹腔注射STZ（链脲佐菌素）,将成模大鼠随机分为D组（糖尿病组,n=6）、A组（夹竹桃麻素组,n=6）采用夹竹桃麻素200mg/d灌胃,阻断氧自由基作用。12周后,测量尿微量白蛋白、24小时尿蛋白定量、FPG、Cr、BUN;观察肾脏病理及超微病理改变;免疫组化方法半定量检测MCP-1、NT的表达,并作统计学分析。2.第二部分采用第一部分动物造模方法,同时设立抗氧化干预P组（普罗布考组,n=6）,采用普罗布考（Probucol,山东齐鲁制药）61mg/kg/d灌胃。对比四组Wistar大鼠尿微量白蛋白、24小时尿蛋白定量、FPG、Cr、BUN;观察肾脏病理及超微病理改变;免疫组化方法半定量检测MCP-1、NT的表达,并作统计学分析。3.第三部分102例尿微量白蛋白>1.9mg/dl的2型糖尿病患者,在常规药物治疗基础上,分成抗氧化治疗组（普罗布考500mg /d,n=51）和对照组（n=51）,随访6个月检测所有患者血压、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、肾功（s-Cr、BUN、cys-c）、尿蛋白（尿微量白蛋白、24小时尿蛋白定量）、糖化血红蛋白、肝功,并作统计学分析。结果:1.第一部分1)D组大鼠尿白蛋白、血肌酐、BUN和肾脏肥大指数均明显高于N组（P<0.05）。2)D组大鼠肾脏MCP-1和NT表达免疫组化结果成明显正相关,且显著高于N组（P<0.05）。2.第二部分1)P组尿白蛋白、血Cr、血BUN和肾脏肥大指数均明显低于D组,和A组相比降低同样具有统计学意义（P<0.05）。2)普罗布考干预前后,大鼠肾组织MCP-1、NT表达较D组和A组下降明显（P<0.05）。3.第三部分1)抗氧化治疗后血脂（TC、LDL-C）、cys-c、hs-CRP均较对照组明显下降（P<0.05）,并且肾功（s-Cr、BUN）、尿微量白蛋白、24小时尿蛋白定量的增加值明显低于对照组（P<0.05）。（2）在ARB/ACEI类药物用药基础上,加用普罗布考更能降低患者cys-c、hs-CRP水平、尿微量白蛋白增加值、24小时尿蛋白定量增加值（P<0.05）。结论:1.在糖尿病状态下,MCP-1的表达和氧化应激反应明显增加,肾脏功能明显减退,MCP-1和氧化应激分别作为重要的参与因素参与了糖尿病肾病的发生和发展。2.糖尿病肾病肾组织增加的氧化应激反应可以刺激MCP-1的表达,加重肾脏损害,抗氧化治疗可以明显降低糖尿病大鼠肾脏氧化应激水平和MCP-1表达,对糖尿病肾脏病变具有一定的保护作用。3.抗氧化治疗可以改善糖尿病患者尿蛋白以及肾损害情况,对糖尿病肾病进展具有延缓作用,若联合使用ACEI/ARB类药物,对糖尿病肾病的临床防治会产生协同作用。