脑清微乳的药动学研究

论文摘要

缺血性中风（AIS）是严重威胁人类健康的三大疾病之一,至今仍缺乏理想的治疗手段,其病死率、致残率居高不下,成为世界性的医学难题。本课题使用的脑清微乳的主要成分为三七、麝香、川芎、石菖蒲、冰片、薄荷油等,麝香、冰片芳香开窍,石菖蒲、川芎、三七具有行气活血,化痰熄风之功,可以加强麝香、冰片开窍醒神之效。薄荷芳香走窜,载药上行。该方是根据长期临床实践而来,全方合用,药仅六味,量小力专,符合该病病理机制与治疗要求。本文在现有脑清微乳研制的基础上,对优化出的脑清微乳进行了较全面的药动学研究。首先依照已摸索出的方法和条件来制备脑清微乳,并对制备好的微乳进行主要成分的含量测定。对微乳中川芎的有效成分阿魏酸、三七的有效成分人参皂苷Rg1和Rb1采用HPLC法检测。结果表明脑清微乳中阿魏酸的含量为149.56μg/ml,人参皂苷Rg1的含量为8.48mg/ml,人参皂苷Rb1的含量为6.63mg/ml。同时,对脑清微乳的类型、pH值、粒径及稳定性等理化性质也进行了考察,结果证明脑清微乳为O/W型微乳,pH值在5.56.5之间,粒径在100nm以内,10000rpm离心5min无分层,外观为棕色澄清透明溶液。为了考察脑清微乳鼻腔给药后的药物分布情况,对微乳进行大鼠体内药动学研究。本文选取合适的蛋白沉淀方法实现生物样品的前处理,并建立了大鼠体内人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1的HPLC分析方法。将SD大鼠分为鼻腔给药组和灌胃给药组,在给药后0、2、5、10、15、30、60、90、120、180、240、360、480、720min取血、脑、心、肝、肺和肾,并对血浆和各组织进行前处理,将处理后的样品进行HPLC检测,得到血浆和各组织在不同时间和不同给药方式下人参皂苷Rg1和Rb1的药-时曲线。结果表明,鼻腔给药下的血浆和各组织的药物浓度均高于灌胃给药,特别是人参皂苷Rb1在灌胃给药下无法测出。而且鼻腔给药下的人参皂苷Rg1在5min时就能达到峰浓度,为16.65±1.63μg/ml,而灌胃给药后在60min才达到峰浓度,峰值为11.29±1.09μg/ml;人参皂苷Rb1在鼻腔给药下的达峰浓度为3.03±0.46μg/ml,达峰时间为15min,灌胃给药无检出。这说明鼻腔给药能减弱血脑屏障,提高药物在体内的吸收。采用DAS1.0软件对药-时曲线的数据进行药动学拟合。结果发现,所有组织的药动学参数均为二室模型,权重系数为1/C2。鼻腔给药和灌胃给药下脑部人参皂苷Rg1的Tmax分别为5和60 min;Cmax分别为16.65和11.29μg/ml;AUCo-∞分别为592.91和101.70（μg·h·mL-1）;MRT o-∞分别为17.12和12.86h。通过大鼠给药后的各组织药物分布情况的研究,结果发现鼻腔给药较灌胃给药在脑部聚集的药物浓度更高,达峰时间更早,这预示鼻腔给药更有利于急性缺血性脑中风的治疗。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 一 缺血性脑中风
• 二 鼻腔给药系统的进展
• 三 微乳制剂的药动学研究进展
• 四 本课题研究特色
• 第一章 脑清微乳的理化性质考察
• 1 实验仪器与材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 第二章 脑清微乳体内分析方法的建立
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 第三章 脑清微乳的药动学研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 参考文献
• 附录一 攻读学位期间发表的论文
• 附录二 缩写词中英文对照
• 致谢