论文摘要
肺癌是一种高恶性度的肿瘤,发病率呈快速上升趋势,因为缺少有效的早期诊断技术其死亡率亦高踞肿瘤前三甲。因此急需研制出可应用于临床的新型肺癌诊断技术。呼吸诊断方法是一种新型的无创伤的诊断技术,电子鼻技术能够提供自动、快捷、方便的检测技术,基于此两种技术,本文提出了新型肺癌呼吸诊断电子鼻的技术实现方法。该方法基于临床数据得出的诊断模型,利用声表面波传感器结合毛细管分离技术,实现了肺癌的快速、无创诊断,为早期诊断肺癌开辟了一条新的途径。本文的主要研究内容:（一）肺癌呼吸诊断方法1)研究了肺癌的病理,阐述了肺癌细胞代谢过程中产生特异性标志物的可能。使用固相微萃取和气相色谱联用技术检测肺癌细胞和其他正常细胞离体时的代谢产物,比较了他们之间的共性和差异,找出了四种气体作为肺癌细胞代谢的特异性气体,根据气相色谱外标法确定了其中的两种为癸烷和十一烷。为呼吸检测肺癌提供了细胞水平的病理依据。提出了肺癌细胞代谢产物中可能存在细胞水平的特征性标志物,并对这个可能性进行了实验的论证。设计了相关的实验方法,选择了顶空固相微萃取联用气相色谱技术对细胞培养液中的代谢产物进行检测。得出了相关的实验结果,论证了肺癌细胞代谢中确实存在和正常细胞不同的代谢产物。异戊二烯在含量上要比正常细胞多。十一烷和癸烷可以用来区别肺癌细胞和正常细胞。在保留时间为1.6min到3.6min的区域里,不同肺癌细胞都有代谢产物,而正常细胞则没有。进行了肺癌细胞代谢模型的探讨。根据实验现象的总结和对细胞癌变的一些理解,探讨了在细胞癌变过程中的各个阶段产生特征性标志物的可能,以及它们之间的相互关系。2)研究了人体呼出气的收集和检测方法,根据实验统计结果确定了基于不同肺癌特征性标志物组合的诊断模型,研究了这些模型的诊断灵敏度和特异度。根据和肺癌细胞代谢特征性产物的对比,选择了癸烷和十一烷的组合作为诊断模型。基于该模型的诊断方法达到了80%左右的灵敏度和70%左右的特异度。ROC曲线下面积为0.8左右。实现了肺癌呼吸诊断方法,为诊断电子鼻的设计提供了临床数据。（二）呼吸检测电子鼻1)研究制作了中心频率为120MHz,敏感区为0.5 mm见方的声表面波质量温度传感器。其质量灵敏度达到1 KHz/ng,温度灵敏度达到9 KHz/℃。设计了基于此传感器的电子鼻气体质量检测器。实现了该检测器工作温度的精确控制（±0.02℃）,使得检测器基线噪声在40Hz以内。研究了声表面波质量温度传感器的设计原理,方法。对具体实现的声表面波传感器的基本特性进行了测试。实验结果显示,该传感器的实际表现基本达到了我们的设计要求。研究了利用该传感器制作高灵敏度质量检测器的设计方案。对该检测器的工作原理,工作方式进行了探讨。设计了温控反馈系统,对该系统的实际工作功率进行了数据分析,根据功率曲线调整了PID温控算法从而实现了传感器工作温度的精确控制和调节。论述了该检测器工作时存在的干扰因素,讨论了他们的屏蔽方法。设计了检测器的接口和封装2)研究了电子鼻的系统方案,确定了基于毛细管分离柱结合声表面波传感器的电子鼻检测系统,设计制作了该系统的软件和硬件,实现了对诊断方法中的特征性标志物的检测。根据实际要求对仪器的气路,电路系统进行了设计。标定了整个电子鼻系统的电路。标定了电子鼻系统对癸烷和十一烷的检测灵敏度分别为12Hz/ng和27Hz/ng,检测下限分别为10ng和4.5ng.线性检测范围分别为10ng-2000ng和4.5ng-400ng。对电子鼻系统的软件进行了设计。完成了各个模块的功能实现,对特征值提取的算法进行了设计并优化了参数。实现了呼吸检测肺癌的诊断方法。3)研究了电子鼻的临床应用。对肺癌病人和正常人呼吸样本进行检测。通过对比基于热解析-GC-FID分析系统的临床实验数据,阐明了该电子鼻不但可以应用于肺癌临床诊断还可以应用于肺癌呼出气特征性标志物的研究。研究得出了呼吸气体预处理的不同会影响特征性标志物的检测。比较了基于固相微萃取和热解析预处理的临床实验结果。发现只有十一烷可作为特征性标志物同时出现。使用热解析-GC-FID检测系统测试了80例气体样本（40例为肺癌患者,40例为正常人）,根据实验统计结果,选择了出峰时间为10.870（十一烷）,17.867,20.881,21.809和24.331的五种物质作为该系统的肺癌标志性物质。使用电子鼻诊断仪测试了10例气体样本（5例肺癌患者,5例正常人）,对比热解析-GC-FID检测系统的临床数据,发现选中的五种物质可以和电子鼻检测到的肺癌患者呼吸中的特征性物质一一对应（在出锋保留时间上相差1.3秒）。根据我们目前的研究,基于有限样本量,确定了呼吸诊断肺癌的方法,为该方法的病理研究提供了实验数据。基于此设计了电子鼻系统实现了肺癌呼吸诊断的仪器化和标准化。为呼吸诊断早期肺癌打下了坚实的基础。