慢性乙型肝炎患者拉米夫定停药后疗效持久性的研究

论文摘要

背景慢性乙型肝炎是我国常见的传染病之一,根本的治疗方法是病原治疗,即抗乙型肝炎病毒治疗,这已达成国际共识,其治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化及其并发症、原发性肝癌的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗乙型肝炎病毒药物,其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程,标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。但是拉米夫定并非治疗慢性乙型肝炎的理想药物,在临床应用过程中存在着持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等问题,因此如何提高拉米夫定的治疗效果,减少停药后的病情复发显得尤为重要,2001年～2005年我国先后制定或更新了《拉米夫定临床应用专家共识》和《慢性乙型肝炎防治指南》,均对拉米夫定用药疗程做了规定,达到停药标准后停药的慢性乙型肝炎患者的疗效持久性是广大临床医师非常关心的问题。目的采用前瞻性研究探讨达到一定停药标准的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎停药后拉米夫定疗效的持久性和影响因素。停药复发患者再次拉米夫定治疗的疗效及YMDD变异情况。材料和方法对①71例拉米夫定总疗程≥12月、HBV-DNA阴转和HBeAg血清转换≥6月慢性乙型肝炎（HBeAg转换组）,②38例拉米夫定总疗程≥18月、HBV-DNA阴转和HBeAg消失≥6月慢性乙型肝炎（HBeAg消失组）,③54例总疗程≥24月、HBV-DNA阴转达18个月以上HBeAg阴性慢性乙型肝炎,分别于停药后1、2、3、4、6、9和12月,此后每6月进行肝脏生化学、HBV-DNA检测和随访观察。若HBV-DNA≥104copies/ml,且2周后复查仍HBV-DNA≥104copies/ml,则为复发,即研究终点;未复发者随访时间均≥4个月,最后一次随访为研究终点。对其中24例复发患者再次拉米夫定治疗的YMDD变异进行了观察,并与作为历史对照拉米夫定单一治疗的112例患者进行了比较。应用SPSS for windows10.0统计软件整理、分析数据。计量资料采用t检验或秩和检验,计数资料采用χ2检验;累计复发率和YMDD变异发生率的计算采用乘积限法（Kaplan-Meier法）,累计复发率和累积变异率的比较采用时序检验（Log-rank test）;影响停药后疗效持久性的相关多因素分析采用Cox比例风险模型（ProportionalHazard Model）。结果慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者停药后于随访的6、12、24、36和48个月累计复发率,HBeAg转换组分别为22.7%、27.5%、29.4%、29.4%和37.3%,HBeAg消失组28.9%、37.5%、40.4%、40.4%和40.4%,HBeAg阴性组22.2%、40.0%、48.0%、52.0%和60.0%,表明HBeAg阴性组累计复发率最高,HBeAg消失组次之,HBeAg转换组最低。若将HBeAg阳性慢乙肝患者按疗程分层,疗程≥12个月但≤18个月者6、12、24、36和48个月累计复发率均为60%;疗程)18个月者则分别为16.6%、22.2%、24.4%、24.4%、36.8%,表明疗程≤18个月复发率高。将用药时间＜18月病例剔除,采用时序检验（Log-rank test）对HBeAg状况与停药后复发进行分析,结果为基线HBeAg阴性停药的复发率高于HBeAg阳性,P=0.040。将全部163例患者停药时的年龄、性别、用药时间、HBVDNA消失时间、HBeAg阴转时间,治疗基线时的ALT水平、AST水平、LgHBVDNA定量值、HBeAg状况、是否联用干扰素抗病毒共10个因素纳入Cox风险比例回归模型进行多因素分析,结果提示:只有年龄与停药的复发有关,P=0.000。表明年龄是停药后疗效持久性的独立预测因素,低年龄患者停药后不易复发;HBeAg阴性患者停药后疗效持久性低于HBeAg阳性患者。在拉米夫定治疗中,有6例HBsAg消失,其中1例HBsAg血清转换:在停药随访中,HBsAg消失增至13例,其中HBsAg血清转换增至6例。停药者复发后再次拉米夫定治疗时,用药12、18和24个月的YMDD耐药变异发生率分别为45.8%、50%、50%,而历史对照组则分别为17.9%、29%和32.6%,停药者复发后再次拉米夫定治疗YMDD耐药变异发生率明显提高。结论1.年龄是停药后疗效持久性的独立预测因素,低年龄（≤30岁）患者停药后不易复发,对年龄偏大的患者应适当延长用药时间。2.HBeAg阳性慢乙肝患者疗程≥12个月但≤18个月的患者停药后易复发。3.HBeAg阴性慢乙肝患者拉米夫定的停药后易复发,应给予长期治疗;对疗程≥24个月同时HBVDNA低于检测下限≥18个月的30岁及以下的患者可考虑停药。4.在拉米夫定疗效好的慢乙肝同样可以获得HBsAg消失,甚至HBsAg血清转换,且疗效持久。在拉米夫定停药过程中应随访观察,在停药后18个月内应定期检测肝功和HBV-DNA。5.对拉米夫定停药复发后再次治疗时,应选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物或干扰素类抗病毒药物。

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