青霉烯类化合物及关键中间体氮杂环丁酮的合成

论文摘要

青霉烯类抗生素抗菌谱广,对β-内酰胺酶产生菌具有很强抗菌活性,且与其它β-内酰胺类化合物无交叉耐药性。在β-内酰胺中,是惟一对静止状态细菌也有杀菌作用的一类抗生素。青霉烯类抗生素基于青霉素和头孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入双键,以增大β-内酰胺反应性,从而提高抗菌活性的设想而设计的。本论文简述了β-内酰胺类抗生素,并介绍了青霉烯类化合物的研究进展。重点论述了药物关键中间体氮杂环丁酮合成工艺以及青霉烯类药物合成工艺。氮杂环丁酮是合成各种青霉烯和碳青霉烯的关键手性中间体。本论文对合成路线进行研究,对一些反应步骤进行改进,改变反应的苛刻条件,并提高了产品收率。成功地实现了从廉价的6-氨基青霉烷酸（简称6-APA）为原料的立体控制合成,总收率35.88%。（以6-APA计）。此工艺的优势是利用了河北省内资源优势,本工艺包括七步反应:（1）重氮化、二溴代反应;（2）酯化反应;（3）格利雅反应;（4）羟基保护;（5）还原反应;（6）开环反应;（7）氧化反应。对青霉烯构效关系的研究,C-2位取代基的斥电性对于保持青霉烯结构的稳定形成了重要的作用,有环衍生物要比脂肪族衍生物的抗菌活性要高,根据这些原则我们选用氯苯基作C-2位取代基合成新型青霉烯（5S,6R）-2-对氯苯基-6-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烯-3-羧酸乙酯。以单环β-内酰胺氮杂环丁酮为起始原料,经取代,酰化,Wittig关环得到目标产物。其中对侧链硫代羧酸的合成,本文没有选用文献上应用的用酰氯制备的方法,而试验了用硫代试剂硫化的方法,反应硫代产物不经提纯,直接用于下一步反应。得到了最终的目标产物,并进行了表征。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• §1-1 抗生素简介
• §1-2 β-内酰胺类抗生素
• §1-3 青霉烯类抗生素研究进展
• 1-3-1 青霉烯简介
• 1-3-2 临床应用与已完成临床评价的青霉烯
• 1-3-3 青霉烯的构效关系研究
• §1-4 青霉烯类化合物及中间体氮杂环丁酮的化学研究进展
• 1-4-1 中间体氮杂环丁酮的合成研究
• 1-4-2 青霉烯双环母核的合成
• 第二章 青霉烯类化合物及其中间体氮杂环丁酮的合成
• §2-1 研究目的及意义
• §2-2 中间体氮杂环丁酮的合成工艺
• §2-3 青霉烯类化合物的合成路线考察
• 2-3-1 青霉烯类化合物的侧链硫代羧酸的合成路线考察
• 2-3-2 青霉烯类化合物合成路线选择及工艺考察
• 2-3-3 青霉烯类化合物各步合成工艺考察
• 第三章 实验部分
• §3-1 主要原料及化学试剂
• §3-2 实验步骤
• 第四章 结果与讨论
• §4-1 氮杂环丁酮合成讨论
• 4-1-1 6,6-二溴青霉烷酸的制备
• 4-1-2 6,6-二溴青霉烷酸甲酯的合成
• 4-1-3（35, 5R, 65）-6-溴-6- [（1R）-羟乙基] 青霉烷酸甲酯的合成
• 4-1-4（3R,4R）-4-乙酰氧基-1-（1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基）-3-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成
• 4-1-5 （3R,4R）-4-乙酰氧基-3-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成
• §4-2 青霉烯类化合物合成讨论
• 4-2-1 2-甲基青霉烯的合成讨论
• 4-2-2 青霉烯类化合物的侧链硫代羧酸的合成
• 4-2-3 （35,4R）-3-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-对氯苯甲酸硫基氮杂环丁-2-酮
• 4-2-4 （35,4R）-3-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]- 4-对氯苯甲酸硫基-N-乙氧基草酰基氮杂环丁-2-酮
• 4-2-5 （55,6R）-2-对氯苯基-6-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间所取得的相关科研成果