葛根素自微乳化渗透泵控释给药系统的研究

论文摘要

葛根素(（puerarin）是从豆科葛属植物野葛及甘葛藤根中提取的异黄酮的主要有效成分,常用于治疗高血压、冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑缺血、脑梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。但葛根素水中溶解度小,口服吸收差,生物利用度低,从而限制了其临床应用。微乳给药系统是近几年发展起来的一种新型给药系统,是难溶性药物的良好载体,能够增加药物的溶解度,提高生物利用度。将葛根素制成自微乳缓控释制剂,既提高生物利用度,又能避免血药浓度的波动,降低毒副作用。为了研究自微乳化给药系统,本文以葛根素为模型药物,考察了葛根素在不同油相、表面活性剂和辅助表面活性剂中的溶解度,绘制三元相图,通过乳化区域面积的大小及乳剂的外观对自微乳化给药系统进行筛选。在此实验基础上,选择了油酸乙酯为油相,吐温80为表面活性剂,聚乙二醇400为辅助表面活性剂制备自微乳化制剂。通过外观、自微乳化后粒径,自微乳化时间对SMEDDS进行了质量考察。同时还考察了药物,不同温度,不同介质,稀释倍数对系统自微乳化效率的影响。最终确定了葛根素自微乳化系统的最优处方:吐温80-油酸乙酯-聚乙二醇400的重量比为45:25:30,微乳制剂的含药量为7%。为了制备自微乳化渗透泵片,进行了以下研究。建立了葛根素释放度测定方法。利用甘露醇、乳糖在高温下熔融,常温下变成固态的性质,使自微乳液系统变成固态,以微晶纤维素为填充剂,蔗糖作为渗透活性物质制备片芯。以醋酸纤维素（CA）,邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、聚乙二醇400 （PEG-400）为包衣材料,丙酮和异丙醇的混合溶液为包衣溶剂,制备了葛根素自微乳化渗透泵片。从制剂成型和体外释放行为的角度,对增塑剂DEP的用量、促渗剂蔗糖的用量、致孔剂PEG-400的用量及膜的厚度进行了单因素考察,确定了DEP的用量。并以前2小时、前6小时、前10小时的累积释药率为评价指标,对PEG-400用量、促渗剂用量及膜的厚度进行了中心复合设计优化考察,结果表明,PEG-400用量对药物释放速率影响程度比促渗剂的用量和增重大,并确定了三者的最佳水平。考察了处方和工艺的重现性,并对其释药曲线进行前10小时和12小时模型拟合,表明重现性良好,12小时释放82.25%,在前10小时释药曲线最接近零级释药方程。利用固化后的自微乳剂与适当的促渗剂混合,灌装于空心胶囊壳中,再通过包衣技术制备成自微乳缓释胶囊。通过考察不同促渗剂对药物释放度的影响,确定以氯化钠作为促渗剂。对增塑剂DEP的用量、致孔剂PEG-400的用量、膜的厚度及氯化钠用量进行了单因素考察,确定了DEP的用量。并以前4小时、前8小时、前12小时的累积释药率为评价指标,对致孔剂PEG-400用量、氯化钠用量及膜的厚度进行了星点设计优化考察,结果表明,氯化钠的用量对药物释放速率影响程度比致孔剂用量和增重影响大,并确定了三者的最佳水平。考察了处方和工艺的重现性,并对其释药曲线进行模型拟合,表明重现性良好,12小时释放92.18%释药曲线较符合零级释药方程。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1. 葛根素的研究概述
• 1.1 葛根素的来源
• 1.2 葛根素的药理作用研究
• 1.3 临床研究
• 1.4 葛根素存在的问题
• 2. 自乳化及自微乳化传递系统的简介
• 2.1 自乳化及自微乳化的定义
• 2.2 自微乳化释药系统的处方组成
• 2.3 自乳化形成机制
• 2.4 自乳化和自微乳化的评价
• 2.5 在药物制剂中的应用
• 3. 固体自微乳化的研究进展
• 4. 自微乳化技术在渗透泵给药系统中的应用
• 5. 国内外研究现状
• 5.1 自微乳化缓控释微丸
• 5.2 自微乳化微球
• 5.3 自微乳化缓控释片
• 6. 本研究的内容、以及拟解决的关键科学问题
• 6.1 自微乳化体系的建立
• 6.2 自微乳化体系的固化
• 6.3 自微乳化渗透泵控释片的制备
• 6.4 自微乳化缓控释胶囊的制备
• 6.5 体外释放度的优化设计
• 第一章 葛根素体外分析方法的建立
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2. 处方前研究
• 2.1 紫外分析方法的建立
• 2.2 高效液相方法
• 2.3 释放度方法的建立
• 3. 小结
• 3.1 紫外分光光度法含量测定
• 3.2 高效液相色谱法含量测定
• 3.3 释放度方法的建立
• 第二章 葛根素自微乳化制剂的制备与评价
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2. 空白 SMEDDS 处方的初步筛选
• 2.1 葛根素在各乳化剂中的饱和溶解度的测定
• 2.2 油相的选择
• 2.3 乳化剂的选择
• 2.4 助乳化剂的选择
• 2.5 不同乳化剂和油相的配伍变化
• 3. 影响 SMEDDS 的形成因素
• 3.1 不同助乳化剂对 SMEDDS 的形成因素影响
• 3.2 不同比例的乳化剂和助乳化剂的稀释性能的考察
• 3.3 不同 Km 值对 SMEDDS 形成因素的影响
• 3.4 药物对SMEDDS 的影响
• 4. 最终处方的确定
• 5. 自微乳化制剂的评价
• 6. 小结
• 第三章 葛根素自微乳化渗透泵控释片的制备
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2. 葛根素自微乳液的固化
• 2.1 不同辅料对自微乳液固化能力的考察
• 2.2 不同甘露醇的量对自微乳液固化效果的影响考察
• 2.3 不同的固化方法的考察
• 3. 自微乳渗透泵片制剂的研究
• 3.1 片芯处方的研究
• 3.2 包衣液处方的研究
• 4. 中心复合设计优化葛根素自微乳化渗透泵片的处方
• 4.1 实验的设计与安排
• 4.2 处方优化目标
• 4.3 模拟和拟合
• 4.4 效应面优化与处理结果
• 4.5 预测分析
• 5. 释药曲线的拟合
• 6. 自微乳化渗透泵片和固体自微乳化制剂体外溶出曲线的比较
• 7. 小结
• 第四章 葛根素自微乳化渗透泵控释胶囊的制备
• 1. 仪器与释药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2. 葛根素自微乳化缓控释胶囊制剂的制备
• 2.1 葛根素自微乳化胶囊的制备
• 2.2 单因素考察
• 3. 中心复合设计优化葛根素自微乳化缓控释胶囊处方
• 3.1 实验的设计与安排
• 3.2 处方优化目标
• 3.3 模拟和拟合
• 3.4 效应面优化与处理结果
• 3.5 预测分析
• 4. 释药曲线的拟合
• 5. 包衣胶囊与未包衣胶囊的溶出曲线对比
• 6. 葛根素自微乳化固体基质物理状态的考察
• 6.1 葛根素固体自微乳化制剂的制备
• 6.2 DSC 分析
• 7. 小结
• 全文小结
• 本项目的特色与创新之处
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的论文
• 致谢