论文摘要
随着我国畜牧业的发展与WTO的加入,兽药的研究与开发愈来愈重要,而我国兽药原料药研究的匮乏使我们面临“洋药”的巨大冲击。开发有自主知识产权的新药,增强我国原料药研发水平和兽药研发的竞争力,是我们所面临的任务。而由于细菌耐药性问题的不断产生,化学合成动物专用抗菌药物的研发将成为兽药发展的方向。苄氨嘧啶类药物是一类合成抗菌药物,其以抗菌谱广、抗菌活性强、亲脂性高、生物利用度大、组织分布广、不易产生耐药性、不良反应相对较少等特点而被广泛应用于临床。我国苄胺嘧啶类药物品种匮乏、老化,现有苄胺嘧啶类药物生物半衰期短、生物利用度低或临床应用范围较窄。艾地普啉是一种新型动物专用苄胺嘧啶类药物,与其它苄胺嘧啶类药物相比,艾地普啉生物半衰期长、生物利用度高、表观分布容积大、体内分布广泛、具有在多种动物应用的潜在前景,同时艾地普啉为动物专用药物,该药物的研发使用将减少该类药物耐药性发生的隐患。目前艾地普啉的合成工艺较为繁琐、成本太高、环境污染严重,不利于动物临床应用和环境保护。因此本试验室开展了对艾地普啉的合成研究,旨在解决现有合成工艺的不足,为其应用于我国畜牧业打下基础;同时对提高我国原料药研发水平,增强我国兽药研发的竞争力具有重大意义。本论文中,艾地普啉以对二甲氨基苯甲醛为起始原料,经过还原、溴化、甲氧基化、甲基化和氧化、缩合和环合六步反应得到。缩合一步的原料β-苯胺基丙腈市场难以购买,为自行合成。中间体及其目标产物的合成过程如下:1)还原反应:对二甲氨基苯甲醛与盐酸羟胺和吡啶进行反应,得到对二甲氨基苯腈,熔点:73.7～74.3℃。2)溴化反应:对二甲氨基苯腈与溴化氢和双氧水反应,得到3,5-二溴-4-甲氨基苯腈,熔点:101.5～102.6℃。3)甲氧化反应:在甲醇钠和催化剂氯化亚铜的存在下,3,5-二溴-4-甲氨基苯腈经甲氧基化作用得到3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈,熔点:73.7～74.3℃。4)甲基化和氧化反应:3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈首先与多聚甲醛的甲酸溶液反应使甲氨基甲基化,然后在该体系内由镍铝催化剂催化进行氧化反应,使腈基氧化为醛基,得到3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。5)缩合反应:在DMSO溶剂存在条件下,3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛与自行合成原料β-苯胺基丙腈发生缩合反应,得到a-（苯胺基亚甲基）-4-甲氨基-3,5-二甲氧基肉桂腈,熔点:163.9～164.9℃。6)环化反应:a-（苯胺基亚甲基）-4-二甲氨基-3,5-二甲氧基肉桂腈与碳酸胍在乙醇钠存在条件下进行环合反应,得到目标产物艾地普啉,熔点:215.7-217.2℃。上述每种中间体都经过了质谱（MS）、紫外（UV）、红外（IR）和核磁共振氢谱（1H-NMR）鉴定;目标产物经过核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱（MS）、紫外光谱（UV）和红外光谱（IR）加以鉴定。鉴定结果表明:艾地普啉及其中间体主要基团的红外光谱特征吸收峰均很明显;在1H-NMR中每个氢核都有其归属,与理论值基本一致;质谱分析确定了每个化合物的分子量与理论值相符,且各碎片峰均可得到合理解释;元素分析表明C、H、N、O各元素在分子中的比例与理论值误差均小于0.5%。合成工艺路线打通后,对每一步合成条件进行了正交设计优化,从而确定了最佳反应条件,使各种试剂或原料的使用量降到最低,收率达到最高。各步反应的收率依次为87.2%,79.5%,84.7%,80.5%,30.8%,88.5%,最终收率为12.9%;艾地普啉的最终合成成本为2323.51～3352.86元/kg。合成工艺优化后进行了小试放大试验研究,放大研究将投料量由最初的投料量增加了100倍以上,通过改变其反应条件,使其收率控制在优化后的收率之内。该放大试验为艾地普啉的终试放大试验研究提供了参考。综上所述,本课题采用新的工艺路线合成了艾地普啉并通过正教设计优化了工艺。反应收率由原来的2.5%提高到12.9%;合成成本由原来的46075～56089元/kg减少到2323～3352元/kg。该合成工艺操作简便、试剂均可由国内供给、条件容易实现,并且艾地普啉的抗菌性能好,具有较大的市场开发与临床应用前景。该工艺路线的研发不仅改变了我国该类药物匮乏老化的现状,为艾地普啉的应用奠定了良好的基础,也为同类药物的合成提供了参考。