论文摘要
目的:结直肠癌（colorectal cance,CRC）是消化道常见的恶性肿瘤。近年来各地资料显示,随着人们生活水平的提高,饮食结构的改变,其发病率呈逐年上升趋势,尤其在中国等发展中国家的发病率显著增加[1]。结直肠癌的发生、发展是一个复杂进程,包括肠上皮细胞增殖、分化和凋亡的紊乱[2]等多级过程。许多研究证实,结直肠癌的发生与信号传导通路的异常密切相关。因此对信号传导通路的研究是探讨结直肠癌发生机制,寻找有效的预防措施,对结直肠癌早发现、早诊断、早治疗以降低其发病率和死亡率的关键。Wnt细胞信号通路（Wnt signaling pathway）是目前信号传导通路研究的热点。Wnt信号通路是调控细胞生长、发育和分化的关键通路之一[3]。癌基因、抑癌基因或Wnt信号通路成分的突变使该通路不恰当地激活,导致肿瘤发生,尤其与消化道肿瘤关系密切[4]。在结直肠癌发病机制的研究中,环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）也是近年来研究的热点。COX-2是合成前列腺素（ Prostaglandins,PGs）的限速酶,可以通过参与调控细胞增殖、分化,抑制细胞凋亡等途径促进肿瘤的发生和发展,而且COX-2的过度表达能提高肿瘤发生及转移的潜能[5],从而增加肿瘤细胞的侵袭力。本研究旨在通过对正常结直肠组织、结直肠癌组织COX-2、c-myc、β-catenin和survivin的检测,观察COX-2、c-myc、β-catenin和survivin在正常结直肠组织及结直肠癌组织表达情况,分析COX-2、c-myc、β-catenin和survivin与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、分化程度及Dukes分期、淋巴结转移等临床病理特征的相互关系,探讨Wnt通路及COX-2在结直肠癌发生中的作用及其相关性,以期为结直肠癌的发生、预防及诊疗提供理论依据和实验基础。方法:采用免疫组化过氧化物酶标记链霉卵白素法（SP）检测50例结直肠癌组织和30例正常结直肠组织COX-2与c-myc、β-catenin和survivin蛋白的表达,并结合结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位、浸润深度、分化程度、Dukes分期和淋巴结转移等临床病理因素进行综合分析。结果:1 COX-2、c-myc、β-catenin和survivin蛋白的表达:1.1 COX-2蛋白在结直肠癌中为高表达,其阳性率为88.0%（44/50）,正常结直肠组织为13.3%（4/30）。COX-2蛋白在癌组织的表达显著高于正常结直肠组织（P<0.05）。1.2 c-myc蛋白在结直肠癌中为高表达,其阳性率为68.0%（34/50）,正常结直肠组织为10.0%（3/30）。c-myc蛋白在癌组织的表达显著高于正常结直肠组织（P<0.05）。1.3 survivin蛋白在结直肠癌中为高表达,其阳性率为66.0%（33/50）,正常结直肠组织为3.3%（1/30）。survivin蛋白在癌组织的表达显著高于正常结直肠组织（P<0.05）。1.4β-catenin蛋白在结直肠癌中胞浆和/或胞核异常表达率为90.0%（45/50）,正常结直肠组织为16.7%（5/30）,β-catenin蛋白在癌组织的胞浆和/或胞核异常表达率显著高于正常结直肠组织（P<0.05）。2 COX-2、c-myc、β-catenin和survivin蛋白表达与结直肠癌临床病理参数的关系:2.1 COX-2蛋白在低未分化结直肠癌组织阳性表达率为97.0%（32/33）明显高于高中分化结直肠癌（70.6%） （P< 0. 05）;COX-2蛋白在侵及浆膜的结直肠癌阳性表达率100% （24/24）明显高于侵及肌层的结直肠癌（76.9%） （P<0.05）;COX-2蛋白在Dukes分期为C+D期的结直肠癌阳性表达率为96.7%（29/30）明显高于Dukes分期为A+B期的结直肠癌（75.0%） （P<0.05）;COX-2在有淋巴结转移的结直肠癌阳性表达率为100%（32/32）明显高于未发生淋巴结转移的结直肠癌（66.7%） （P<0.05）。COX-2蛋白在结直肠癌中的表达与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小和肿瘤发生部位均无明显相关（P >0.05）。2.2 c-myc蛋白在侵及浆膜的结直肠癌阳性表达率为83.3%（20/24）明显高于侵及肌层的结直肠癌（53.8%）（P<0.05）。c-myc蛋白在Dukes分期为C+D期的结直肠癌阳性表达率为76.7%（23/30）明显高于Dukes分期为A+B期的结直肠癌（55.0%）（P<0.05）。c-myc蛋白在有淋巴结转移的结直肠癌阳性表达率84.4%（27/32）明显高于未发生淋巴结转移的结直肠癌（38.9%）（P<0.05）。c-myc蛋白的表达与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤发生部位和肿瘤分化程度均无明显关系（P >0.05）。2.3β-catenin蛋白在有淋巴结转移的结直肠癌阳性表达率为100%（32/32）明显高于未发生淋巴结转移的结直肠癌（72.2%） （P<0.05）。β-catenin蛋白的表达与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、发生部位、浸润深度和Dukes分期均无明显相关（P >0.05）。2.4 survivin蛋白在低未分化的结直肠癌阳性表达率为72.7%（24/33）明显高于高中分化的结直肠癌组织（52.9%）（P<0.05）。survivin蛋白的表达与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤发生部位、浸润深度、Dukes分期和淋巴结转移均无明显相关（P >0.05）。3 COX-2、c-myc、β-catenin和survivin蛋白在结直肠癌中表达的相关性:3.1结直肠癌组织中COX-2蛋白与c-myc、β-catenin、survivin蛋白的表达均呈正相关（P <0.05）,相关系数r分别为0.894、0.447、0.386。随着c-myc、β-catenin和survivin蛋白表达增高,COX-2蛋白表达增高。3.2结直肠癌组织中β-catenin与c-myc、survivin蛋白表达均呈正相关（P <0.05）,相关系数r分别为0.884、0.457。随着β-catenin蛋白表达增高,c-myc、survivin蛋白表达均增高。3.3 c-myc与survivin蛋白在结直肠癌组织中表达呈正相关（P <0.05）,相关系数r=0.929。结论:1 Wnt信号传导通路异常激活与结直肠癌的肿瘤分化程度、肿瘤的侵袭性及淋巴结转移密切相关。2 COX- 2蛋白与结直肠癌的分化程度、浸润深度、Dukes分期和淋巴结转移关系密切。3结直肠癌组织中COX-2蛋白与c-myc、β-catenin及survivin蛋白的表达均呈正相关;COX-2是异常Wnt通路的一个下游靶基因;深入对二者之间关系的研究对今后结直肠癌的早期发现和预防有重要价值。