论文摘要
本论文主要涉及两方面的内容,主要内容如下1.新型鬼臼毒素磺酰脲类衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究二十世纪五十年代,磺酰脲类化合物首先被用作口服降血糖药物应用于临床,随着对该类化合物研究的深入,其广谱的抗肿瘤活性受到人们的关注,该类化合物的抗肿瘤作用是其可集中在癌细胞的线粒体中,通过使线粒体形态学上的改变,使癌细胞死亡来达到抗肿瘤的效果。鬼臼毒素是从植物中提取分离得到的木脂素类化合物,该类化合物自被民间用于利胆剂、泻药和驱虫剂到现在其衍生物被用作抗肿瘤药物,已有上千年的历史。鬼臼毒素的抗肿瘤机制主要是通过抑制微管蛋白的聚合,使有丝分裂停止在M期。鬼臼毒素的衍生物Etoposide、Teniposide以及Etoposide的磷酸煞Etopophos作为化疗试剂被广泛应用于临床。该三种药物的抗肿瘤机制不同于鬼臼毒素,其作为拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂,诱导DNA单链和双链断裂,使细胞循环停止在S和G2期。本实验所设计、合成的目标化合物,就是结合了该两类化合物的结构特点,既保留了鬼臼毒素的结构母核又在其活性部位C-4位引入了磺酰脲的功能基团。从药物分子设计的角度,设计了一类鬼臼毒素磺酰脲类衍生物,力求寻找出高效低毒的抗肿瘤药物。本实验所得目标化合物是将4位氨基取代的鬼臼毒素类底物,与磺酰氨基甲酸乙酯反应,合成一系列的鬼臼毒素磺酰脲类衍生物。并测试了其中一些化合物对A54、DU145、KB和KBvin四种肿瘤细胞株的抑制活性,测试结果表明：鬼臼毒素磺酰脲类化合物具有优良的抗肿瘤活性。其中,衍生物8c和8e表现出最好的抗肿瘤活性,并优于Etoposide。2.糖苷类化合物Kinsenoside及其类似物的设计、合成糖苷类化合物Kinsenoside是从金余线莲（兰科开唇兰属植物）中的提取分离得到的。Goodyeroside A,是Kinsenoside的异构体,从兰科斑叶兰属植物中分离得到。兰科开唇兰属和斑叶兰属植物多有药用价值,作为传统草药,在我国民间一直被广泛用于治疗糖尿病、支气管炎、肾炎等疾病。而从这些植物中提取分离得到的高含量活性成分,糖苷类化合物Kinsenoside及Goodyeroside A,经研究表明,具有高水平的降血脂,降低甘油三酯水平、降血糖或者保肝等作用。此类化合物由于极性较大,分离时难度过大,寻找出一条全合成或半合成路线为以后此类药物在临床上的应用提供了有利的条件。本实验以D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖为起始原料,经过糖的羟基先后用乙酰基、苄基保护,糖1位羟基选择性地用硫苷法保护然后再选择性脱去露出1位羟基,1位与γ-丁内酯脱水成苷,以及最后Pd-C催化氢化脱去苄基等反应完成Kinsenoside及其他糖基取代的类似化合物的合成。