4，5-二芳基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类化合物及其衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

目前研究发现以Combretastatin A-4为代表的茋类天然产物具有很好的微管蛋白聚合抑制作用,对多种人体肿瘤细胞株都有较强的抗有丝分裂活性。为了寻找新型抗肿瘤药物,我们对Combretastatin A-4及其类似物进行了3D-QSAR的研究和分析;设计并合成了4,5-二芳基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类五元杂环Combretastatin A-4类似物及其衍生物。根据逆合成分析,将上述化合物逆推到两类重要中间体2-芳基乙酸乙酯（3,4,5-三甲氧基苯乙酸乙酯和1-萘乙酸乙酯）和取代的苯甲酰氯合成等价物。以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经过还原,氯代等反应完成了中间体3,4,5-三甲氧基苯乙酸乙酯的合成,总收率为49.6%。以各种取代的苯甲酸或苯甲醛开始,合成了取代的苯甲酰氯。两个中间体在LDA存在下反应得到了3-氧代-2,3-二芳基丙酸乙酯。然后与五硫化二磷反应,之后再经过氧化和羟胺取代分别得到了4,5-二芳基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-肟类化合物。本文首次合成了19个未见文献报道的4,5-二芳基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类化合物及其衍生物。合成产物经1H-NMR、MS鉴定正确,并对其进行了体外抗肿瘤测试,部分化合物显示出了较好的体外抗肿瘤活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 抗肿瘤药物研究的概况
• 1.2 Combretastatin A-4（CA-4）和CA4P抗肿瘤活性化合物的发现
• 1.3 Combretastatin A-4（CA-4）类似物的研究概况
• 第二章 目标化合物的设计与合成
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 目标化合物的合成
• 2.2.1 目标化合物的合成路线选择
• 2.2.2 目标化合物的逆合成分析
• 2.2.3 中间体3,4,5-三甲氧基苯乙酸乙酯和1-萘乙酸乙酯的合成
• 2.2.4 中间体取代苯甲酰氯的合成
• 2.2.5 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类化合物的合成
• 2.2.6 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-酮类化合物的合成
• 2.2.7 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-肟类化合物的合成
• 第三章 目标化合物的抗肿瘤活性研究
• 3.1 抗肿瘤活性研究方法
• 3.2 抗肿瘤活性研究结果
• 3.3 抗肿瘤活性结果讨论
• 3.4 抗肿瘤化合物机理研究
• 第四章 实验部分
• 4.1 中间体3,4,5-三甲氧基苯乙酸乙酯和1-萘乙酸乙酯的合成
• 4.2 中间体取代苯甲酰氯的合成
• 4.3 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类化合物的合成
• 4.4 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-酮类化合物的合成
• 4.5 3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-肟类化合物的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表文章及专利
• 致谢
• 附图