安普那韦中间体的合成工艺研究

论文摘要

安普那韦（Amprenavir） ,化学名称（3S）-四氢-3-呋喃N-[（1S,2R）-3-（4-氨基[N-异丁基苯磺酰胺基）-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯,是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂,于1999年5月在美国和日本上市。本文在查阅文献的基础上,对抗艾滋病药物的分类及蛋白酶抑制剂的历史及现状进行了概述,进而较为详细的研究了蛋白酶抑制剂典型化合物——安普那韦中间体的合成路线和方法。本文以（2S,3S）-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷为起始原料,经过异丁基胺化、N-对硝基苯磺酰化、脱保护、与（S）-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯反应等反应得到中间体Ⅳ,总收率74.1%。同时,本文还探索性研究了用小分子催化不对称合成（S）-3-羟基四氢呋喃,以4-氯丁醛和亚硝基苯为原料,经氨氧化反应、硼氢化钠还原、分子内环合制备。本文探索了制备安普那韦中间体的较佳工艺条件,对物料比、溶剂选择、反应时间等因素进行考察,得到了较佳的工艺参数,产物经过核磁、质谱等确证。本方法操作简单,原料易得,适合工业化生产。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 前言
• 1.2 抗HIV 药物概述
• 1.2.1 逆转录酶抑制剂（RTI）
• 1.2.2 蛋白酶抑制剂（Protease inhibitors,PIs）
• 1.2.3 HIV 整合酶抑制剂（Integrase inhibitor）
• 1.2.4 抑制HIV 病毒的进入抑制剂（ELS）
• 1.3 HIV 蛋白酶及其抑制剂
• 1.3.1 HIV 蛋白酶结构和功能
• 1.3.2 HIV 蛋白酶抑制剂开发的现状
• 1.3.3 肽类蛋白酶抑制剂
• 1.3.4 非肽类蛋白酶抑制剂
• 1.4 HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦中间体的合成工艺研究
• 1.4.1 安普那韦简介
• 1.4.2 安普那韦中间体的合成综述
• 1.5 选题背景及课题设想
• 1.5.1 选题背景
• 1.5.2 课题设想
• 第二章 1,2-环氧化合物的开环反应
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验试剂及原料
• 2.1.2 合成路线
• 2.1.3 实验步骤
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 溶剂对反应收率的影响
• 2.2.2 异丁胺的用量对收率的影响
• 2.3 结构鉴定
• 2.4 小结
• 第三章 中间体ⅠN-磺酰化反应
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验试剂及原料
• 3.1.2 合成路线
• 3.1.3 实验步骤
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 溶剂对产物收率的影响
• 3.2.2 缚酸剂的选择
• 3.2.3 反应时间对收率的影响
• 3.3 结构鉴定
• 3.4 小结
• 第四章 中间体Ⅱ脱Boc 基反应
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 实验试剂及原料
• 4.1.2 合成路线
• 4.1.3 实验步骤
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 酸对收率的影响
• 4.2.2 溶剂对收率影响
• 4.3 结构鉴定
• 4.4 小结
• 第五章 中间体Ⅲ的缩合反应
• 5.1 实验部分
• 5.1.1 实验试剂及原料
• 5.1.2 合成路线
• 5.1.3 实验步骤
• 5.2 结果与讨论
• 5.2.1 碳酸酯反应时间的选择
• 5.2.2 反应温度对碳酸酯收率的影响
• 5.2.3 DSC 用量对碳酸酯收率的影响
• 5.2.4 溶剂对中间体Ⅳ收率的影响
• 5.2.5 碳酸酯的用量对中间体Ⅳ收率的影响
• 5.3 结构鉴定
• 5.3.1 （S）-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯结构鉴定
• 5.3.2 中间体Ⅳ结构鉴定
• 5.4 小结
• 第六章 （S）-3-羟基四氢呋喃合成新路线探索
• 6.1 前言
• 6.2 实验试剂及原料
• 6.3 亚硝基苯的制备
• 6.3.1 亚硝基苯的合成方法及路线
• 6.3.2 实验结果与讨论
• 6.3.3 结构鉴定
• 6.4 环己酮的氨氧化反应
• 6.4.1 实验部分
• 6.4.2 结果与讨论
• 6.4.3 结构鉴定
• 6.5 氯代正丁醛的氨氧化反应
• 6.5.1 实验部分
• 6.5.2 实验结果与讨论
• 6.5.3 结构鉴定
• 6.6 小结
• 第七章 总结
• 参考文献
• 附图
• 致谢
• 硕士期间发表的文章