论文摘要
药物质量控制和稳定性研究是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的检查,保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的用药安全。而药品的贮藏条件,例如：是否需要避光,是否需要低温储藏等和药品在一定条件下贮藏多长时间仍有效,即药品的有效期等内容都是需要通过药品稳定性研究来确定。本文在《中国药典》和国家有关仿制药质量研究的技术规定的指导下,对仿制药盐酸胺碘酮片的进行系统的质量评价研究,同时对仿制药盐酸二甲双胍片进行体内质量评价研究。仿制药体内外质量评价研究是监控仿制药品质量的重要手段,是质量可控性的具体体现。本论文第一部分为了确保盐酸胺碘酮片的质量对该药的质量标准进行了研究,同时与国外质量标准进行比较,从而更好地对盐酸胺碘酮片与原研产品质量一致性进行评价。第二部分为了试验仿制药盐酸二甲双胍片与原研产品生物是否等效,进行了盐酸二甲双胍四种制剂四周期四交叉生物等效性研究。本研究采用反相高效液相色谱法建立了盐酸胺碘酮处方中主成分的分析方法,专属性强、灵敏快速、结果准确可靠,精密度和稳定性良好。本研究对盐酸胺碘酮片进行了综合的质量控制与评价,为保证仿制药胺碘酮片的质量提供了良好的质量一致性评价方法。同时采用反相高效液相色谱法建立测定比格犬血样中盐酸二甲双胍片浓度的分析方法,该方法简便、可靠、准确、灵敏度高,符合盐酸二甲双胍血样分析要求。第一章是根据《中国药典》《英国药典》以及有关仿制药质量标准研究的技术规范对盐酸胺碘酮片进行质量评价研究。根据盐酸胺碘酮的结构和性质,选择合适的方法对其进行质量控制,建立了盐酸胺碘酮片质量评价的研究方法和内容。本章节进行了性状、硬度和脆碎度、溶出度、主成分含量测定、有关物质、稳定性等项目的研究,建立了相应项目的检测方法而且确定了检测结果。其中溶出度和有关物质为本章的研究重点,分别与原研产品比较其溶出度、有关物质总类以及含量,从而对仿制药盐酸胺碘酮片进行质量一致性评价。本章节建立的紫外分光光度法测定溶出度和建立反相高效液相色谱法法测定主成分含量以及有关物质含量方法经方法学考察均符合方法学要求。根据药物稳定性试验指导原则,对盐酸胺碘酮片进行稳定性研究。分别进行高温试验、高湿试验、强光试验。对试验样品的性状、溶出度、主成分含量和有关物质含量进行分析。通过试验发现,盐酸胺碘酮片对强光比较敏感,同时在高温和高湿条件也较为不稳定。根据稳定研究结果,盐酸胺碘酮片需在干燥、避光处下保存。第二章通过建立测定比格犬血样中盐酸二甲双胍浓度的方法,以药代动力学参数为指标,比较盐酸二甲双胍片与原研产品在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异,以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性,即不同制剂之间的可替换性。本章建立的测定比格犬血样中盐酸二甲双胍浓度反相高效液相色谱分析方法,血浆中杂质不干扰盐酸二甲双胍峰,线性范围0.10-15.0 μg/mL,在该范围下呈良好的线性关系,相关系数r为0.9996,二甲双胍的最低检测浓度0.050 μg/mL,精密度RSD小于7%,准确度在83%-106%之间,提取回收率为70%～90%。盐酸二甲双胍在血浆中冻融是稳定的,符合生物样品分析的要求。