甲磺酸酚妥拉明外用喷雾剂的研制

论文摘要

勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED）是男科的常见疾病。该疾病虽不至于危及生命,但是会影响患者的精神状态、人际关系、降低患者与伴侣间的生活质量。多项流行病学的调查结果显示,目前大约有50%的中老年男性为ED患者;有预测表明到2025年,全球的ED患者将达到3.22亿。口服磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂是如今应用最为广泛的ED治疗方法。其有效性已被临床证实,但相关副作用的报道也与日俱增。海绵体注射疗法作为二线治疗方案,其疗效确切,给药剂量小,并能够极大的避免全身性副作用。但是这种侵入性的治疗方式和因此而带来的副作用使得约50%的患者无法坚持治疗。为了克服以上的不足,经尿道给药和局部（生殖器）经皮给药作为海绵体注射的替代疗法得到研究者的关注。研究表明,局部经皮给药同样能够有效地促进勃起功能,而且给药方式更易为患者所接受。前药技术、透皮吸收促进剂以及新型载体的发展更是为局部经皮给药治疗ED开创了广阔的发展前景。甲磺酸酚妥拉明为非选择性肾上腺素能α受体阻断剂,能够作用于勃起组织上的α受体,舒张小动脉和毛细血管,增加阴茎海绵体血液供应,促进和增强勃起功能。该药物经口服或海绵体注射能够用于ED的治疗。但目前国内外未见酚妥拉明通过局部经皮给药治疗ED的实验室或临床论著报道。本文将酚妥拉明制成外用喷雾剂,重点考察了透皮吸收促进剂对于药物体外透皮速率和在体药效学的影响,并对制剂的处方工艺、安全性、有效性和稳定性进行了较为全面的研究。本文第一部分首先验证了酚妥拉明喷雾剂经家兔局部外用后能有效促使勃起的发生,但起效时间较慢。在此基础上利用体外透皮试验对常用的透皮吸收促进剂进行了筛选。相比其它类的促透剂,挥发油显示出更为显著的促透能力。松节油、桉油和薄荷油在5%浓度时,药物的透皮速率分别为不加促透剂时的27.5、40.6和87.3倍。在体药效学研究的结果证实了促透速率的提高能够缩短药物的起效时间。喷雾剂中加入非离子型乳化剂是为了将挥发油分散于水性介质中,形成乳剂。离心分光光度法能够快速考察乳剂的稳定性。乳化剂用量的增加能够提高乳剂的稳定性,但同时会降低挥发油的促透能力。pH调节剂和抗氧剂的加入能够显著提高药物溶液的稳定性。第二部分通过在体药效学试验确定了不同给药方式下酚妥拉明对家兔的最低有效剂量。静注、口服和局部经皮给药的最低有效剂量分别为0.6、15和0.25 mg·kg-1。而起效所需时间则为经皮＞口服＞静注。以薄荷油作为促透剂时,制剂的起效时间可从72.5 min缩短至35 min。与口服西地那非相比较,喷雾剂能够达到相同程度的促勃起功能,但起效时间较慢。第三部分对制剂的安全性和稳定性作了考察,并进行了制剂的质量评价。组织切片经显微观察表明,酚妥拉明喷雾剂对生殖器皮肤没有显著刺激性。撤药试验表明,简单清洗用药部位便能够迅速消除药效（勃起状态）,防治勃起时间过长的发生。本部分建立了血液样本中酚妥拉明测定的HPLC方法。对家兔药动学的研究证实了局部经皮给药后进入全身循环的药量极小,因此能够避免全身性副作用。稳定性试验中发现酚妥拉明对于高温、高湿和光照均不稳定,其在水溶液中降解明显。但通过处方的优化,喷雾剂的稳定性得以提高,在已进行的加速试验中未见明显的含量下降,乳剂也保持稳定的状态。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 甲磺酸酚妥拉明喷雾剂的处方筛选及优化
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 甲磺酸酚妥拉明外用最低有效剂量的确定
• 2.2 透皮吸收促进剂的筛选
• 2.3 不同吸收促进剂促透效果的在体评价
• 2.4 乳化剂品种及用量的考察
• 2.5 喷雾剂pH值的选择
• 2.6 抗氧剂种类及用量考察
• 2.7 甘油（保湿剂）对制剂透皮速率的影响
• 3 实验结果
• 3.1 甲磺酸酚妥拉明外用有效剂量的确定
• 3.2 体外分析方法的建立及方法学评价
• 3.3 促透剂种类的筛选
• 3.4 挥发油类促透剂的品种考察
• 3.5 不同促透剂促透效果的在体评价及体内外试验方法相关性
• 3.6 乳化剂品种及用量考察
• 3.7 喷雾剂pH值的选择
• 3.8 甘油对透皮速率的影响
• 3.9 抗氧剂种类及用量考察
• 3.10 最终处方的确定
• 4 讨论
• 小结
• 第二部分 甲磺酸酚妥拉明喷雾剂的药效学评价
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 家兔静注最低有效剂量的确定
• 2.2 家兔口服最低有效剂量的确定
• 2.3 酚妥拉明喷雾剂的药效学考察
• 2.4 枸橼酸西地那非的药效学考察
• 2.5 数据处理
• 3 实验结果
• 3.1 甲磺酸酚妥拉明静注最低有效剂量的确定
• 3.2 甲磺酸酚妥拉明口服最低有效剂量的确定
• 3.3 喷雾剂的药效学试验结果
• 3.4 不同给药方式的药效学比较
• 3.5 西地那非口服和酚妥拉明喷雾剂的药效学比较
• 4 讨论
• 小结
• 第三部分 甲磺酸酚妥拉明喷雾剂的安全性、稳定性及质量评价
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 喷雾剂的质量评价
• 2.2 局部组织刺激性试验
• 2.3 撤药试验
• 2.4 不同给药方式体内药动学考察
• 2.5 稳定性样品HPLC分析方法的建立
• 2.6 影响因素试验
• 2.7 加速试验
• 3 实验结果
• 3.1 质量评价
• 3.2 局部组织刺激性试验
• 3.3 撤药试验
• 3.4 家兔药动学研究
• 3.5 稳定性研究HPLC方法专属性考察
• 3.6 影响因素试验
• 3.7 加速试验结果
• 4 讨论
• 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 综述
• 在读期间发表论文及专利申请情况
• 致谢