海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响

论文摘要

辛伐他汀是一种疗效确切的调血脂药物,能有效降低冠心病的发病率和死亡率,现作为治疗高胆固醇血症的首选药物。海洋硫酸多糖916是以海洋甲壳质为基础原料经多步分子修饰制得的硫酸氨基多糖,具有良好的抗动脉粥样硬化活性。由药物合用所引发的药物相互作用已引起人们极大的关注,合并用药有时会导致药物疗效的改变,甚至会产生毒副作用。辛伐他汀及916分别具有显著的降血脂及抗动脉粥样硬化的作用,针对二者在临床中合用的可能,本文首次以大鼠为研究对象,利用高效液相色谱法,考察916对辛伐他汀药代动力学的影响,并通过对分布、排泄、代谢等方面的研究,探讨916对辛伐他汀药代动力学产生影响的因素,并预测它在与其他类似药物合用时的潜在相互作用,对916进行安全性评价,为临床试验提供参考。实验分辛伐他汀单用组及916合用组,分别考察了不同性别大鼠合用916前后辛伐他汀药-时曲线的变化;针对实验结果对雄性大鼠肝脏、小肠中辛伐他汀分布的变化,粪及尿液中排泄量的变化进行了研究;最后通过对三种特异的探针药物——咖啡因、氯唑沙宗及氨苯砜——在对照组及916组大鼠肝微粒体中体外代谢变化的考察,研究了916对大鼠肝脏P450酶三种亚型——CYP1A2、CYP2E1及CYP3A——活性的影响。雌性大鼠辛伐他汀单用组及916合用组主要药动参数Cmax、t1/2、AUC0-∞分别为（144.66±22.31） ng?mL-1、（4.74±1.19） h、（1.62±0.47）μg?h?mL-1及（166.03±59.99） ng?mL-1、（4.27±1.15） h、（1.20±0.33）μg?h?mL-1。经t-检验,主要药动参数差异无统计学意义（p>0.05）;而雄性大鼠辛伐他汀单用组及916合用组主要药动参数Cmax、t1/2、AUC0-∞分别为（165.91±52.50） ng?mL-1、（14.98±6.64） h、（2.19±0.62）μg?h?mL-1及（84.95±28.39） ng?mL-1、（4.26±0.48） h、（0.41±0.09）μg?h?mL-1,经t-检验,主要药动参数差异均有显著统计学意义（p<0.01）,即916对雄性大鼠体内辛伐他汀的药动学产生了显著影响。雄性大鼠肝脏、小肠中辛伐他汀分布变化结果显示,合用916可显著增加辛伐他汀在雄性大鼠肝脏及小肠中的药物含量。6 h时雄性916合用组小肠中药物含量与辛伐他汀单用组相比仍有增加的趋势,使得辛伐他汀在小肠中药物的蓄积大大增加;2 h前916合用组肝脏中药物含量明显高于辛伐他汀单用组,其中0.5 h时雄性916合用组肝脏中辛伐他汀含量是辛伐他汀单用组的5.3倍,经t-检验该差异具有显著统计学意义（p<0.01）;排泄实验结果显示916不影响雄性大鼠体内辛伐他汀经尿排泄的原型药物量,但显著增加了粪便排泄量。24 h内辛伐他汀单用组和916合用组经粪便排泄原型药物累积量分别占给药量的29.9%和81.4%,增加了2.7倍,经t-检验差异具有显著统计学意义（p<0.01）;体外肝微粒体实验中,经体外孵育30 min后对照组及916组三种探针药物的浓度均有下降趋势,但经t-检验两组下降趋势差异无统计学意义（p>0.05）,即916未对雌性及雄性大鼠P450酶三种主要亚型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A产生显著的抑制或诱导作用。结论:916能显著影响辛伐他汀在雄性大鼠体内的药代动力学,而对雌性大鼠无显著影响。916对大鼠肝脏P450酶亚型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A无显著的抑制或诱导作用,但它增加了辛伐他汀在雄性大鼠肝脏及小肠中的药物分布,特别是明显加速了辛伐他汀在雄性大鼠体内的排泄过程,致使消除半衰期t1/2显著缩短,药时曲线下面积AUC显著减小,这些是导致雄性916合用组血药浓度显著降低、药动学参数显著变化的最主要原因。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 1 他汀类药物简介
• 2 辛伐他汀简介
• 3 海洋硫酸多糖 916 简介
• 4 药物合用及药物相互作用
• 5 药物代谢研究方法
• 第一章 海洋硫酸多糖916 对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响
• 1 引言
• 2 实验材料
• 3 大鼠血浆中辛伐他汀分析方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 血浆样品预处理
• 3.3 溶液的制备
• 3.4 系统适用性试验
• 3.5 分析方法确证
• 3.5.1 专属性
• 3.5.2 标准曲线与线性范围
• 3.5.3 精密度与回收率
• 3.5.4 稳定性实验
• 3.5.5 样品质量控制
• 4 给药方案与样品采集
• 5 结果
• 5.1 数据处理
• 5.2 药代动力学
• 6 小结与讨论
• 6.1 血浆样品预处理与色谱条件的选择
• 6.2 单用组与合用组辛伐他汀药代动力学及对比
• 6.2.1 辛伐他汀单用组大鼠辛伐他汀药代动力学
• 6.2.2 雌、雄大鼠辛伐他汀单用组辛伐他汀药代动力学对比
• 6.2.3 916 合用组辛伐他汀药代动力学
• 6.2.4 辛伐他汀单用组与 916 合用组辛伐他汀药代动力学对比
• 6.3 关于辛伐他汀双峰现象的讨论
• 第二章 海洋硫酸多糖916 对辛伐他汀在雄性大鼠肝脏、小肠中分布及排泄的影响
• 1 引言
• 2 实验材料
• 3 生物样品中辛伐他汀分析方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 生物样品预处理
• 3.3 溶液的制备
• 3.4 系统适用性试验
• 3.5 分析方法确证
• 3.5.1 专属性
• 3.5.2 标准曲线与线性范围
• 3.5.3 精密度与回收率
• 3.5.4 稳定性
• 3.5.5 样品质量控制
• 4 给药方案与样品采集
• 5 结果
• 6 小结与讨论
• 6.1 雄性大鼠各生物样品中辛伐他汀含量比较
• 6.2 雄性辛伐他汀单用组与 916 合用组肝脏、小肠中药物含量对比
• 6.3 雄性辛伐他汀单用组与 916 合用组排泄物中药物含量对比
• 6.4 讨论
• 第三章 海洋硫酸多糖916 对大鼠 P450 不同亚型代谢酶的影响
• 1 引言
• 2 实验材料
• 3 实验方法
• 3.1 肝微粒体的制备
• 3.2 肝微粒体蛋白的测定
• 3.3 体外孵育方法
• 4 肝微粒体中三种探针药物分析方法的建立
• 4.1 色谱条件
• 4.2 样品预处理
• 4.3 系统适用性试验
• 4.4 分析方法确证
• 4.4.1 专属性
• 4.4.2 标准曲线与线性范围
• 4.4.3 精密度与回收率
• 5 结果与讨论
• 5.1 与CYP1A2 有关的实验结果
• 5.2 与CYP2E1 有关的实验结果
• 5.3 与CYP3A 有关的实验结果
• 5.4 讨论
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历
• 发表的学术论文