论文摘要
左氧氟沙星是最著名的喹诺酮类抗菌药氧氟沙星（氟嗪酸）的左旋光学异构体,具有强效广谱的抗菌作用。左氧氟沙星药代动力学特性良好、不良反应轻微、临床疗效确切、适用范围广,因此左氧氟沙星的合成研究日益受到重视。本文对左氧氟沙星的合成方法进行了综述,在此基础上对其合成工艺进行了优化和改进,以四氟苯甲酰氯为起始原料,经缩合、水解脱羧、胺化、环合、水解、缩合、精制最终得到了目标化合物左氧氟沙星,总摩尔收率可达55.35%。经研究得到较优的工艺条件如下：1.采用配比（W/W）为1.00：0.80：0.23：5.00：0.12：0.026：1.00的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：丙二酸二乙酯：无水乙醇：甲苯：镁粉：对甲苯磺酸：盐酸为原料,进行氧氟单酯的合成。其中缩合反应于45℃保温1小时,水解脱羧于100℃保温3小时,-8℃结晶8小时,摩尔收率77.21%。2.采用配比（W/W）为1.00：0.60：0.28：3.50：（1.00+8.00）：0.90：0.30的氧氟单酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（简写为：DMF-DMA）:S-（+）-2-氨基丙醇：甲苯:DMSO:氟化钾：5%Na2CO3溶液为原料,进行左氧氟羧酸的合成。其中先以甲苯做溶剂,氧氟单酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应,再与S-（+）-2-氨基丙醇进行胺化反应,避免了文献中使用醋酐做溶剂、由氧氟单酯与原甲酸三乙酯缩合再与S-（+）-2-氨基丙醇置换造成的胺化反应不完全；环合反应在高活性氟化钾-DMF体系中进行,回流温度为150℃,反应2.5小时左右,大大改善了原文献中在碳酸钾-甲苯体系中进行环合反应造成的反应不完全,环合产品颜色较深的情况。水解反应用5%Na2CO3溶液代替浓硫酸+冰醋酸,使水解反应收率提高,同时反应条件更加温和。反应后调溶液pH值至6.5。摩尔收率83.2%。3.采用配比（W/W）为1.00：2.00：0.60：0.30：（0.02+0.02）：（2.00+3.00+1.00）：0.80：7.00的左氧氟羧酸：N-甲基哌嗪：三乙胺：氨水：767#活性炭：95%乙醇：二甲基亚砜：三氯甲烷为原料进行左氧氟沙星的合成。其中缩合反应温度控制在85℃,反应时间为6小时,滴加氨水调节pH值至中性,精制结晶温度冷却至5℃后抽滤最佳,摩尔收率为86.16%。产品经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱、质谱、热分析、粉末X-射线衍射分析,可确证合成产物为左氧氟沙星。经过中试放大,合成的左氧氟沙星收率为49.9%～57.4%,产品质量符合国家药品标准的规定,该制备工艺重现性好,质量稳定,同时具有收率高,操作步骤简单及三废产生量少等特点,具有较高的工业化价值。
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