氯诺昔康临床药物动力学及代谢的遗传多态性研究

论文题目: 氯诺昔康临床药物动力学及代谢的遗传多态性研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 药学

作者: 张逸凡

导师: 钟大放

关键词: 氯诺昔康,临床药物动力学,遗传多态性

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 氯诺昔康为新型昔康类非甾体抗炎药，对环氧酶有较强的抑制作用，可减少炎症介质前列腺素的合成，因此具有解热、镇痛和抗炎作用，临床用于治疗疼痛和炎症（包括术后疼痛和类风湿性关节炎）。与其他昔康类非甾体抗炎药不同，氯诺昔康血浆药物消除半衰期较短，约为3-5小时。5’-羟基化是其主要代谢途径，该代谢反应由CYP2C9酶介导。由于CYP2C9酶具有遗传多态性，因此研究氯诺昔康的人体药物动力学，并探讨其个体差异产生的原因具有重要的临床意义。 本论文对氯诺昔康在中国健康受试者中的药物动力学行为进行了研究；对氯诺昔康代谢多态性的遗传药理学机制进行了探讨；并对CYP2C9等位基因对酶功能的影响进行了初步研究。 1 氯诺昔康的人体药物动力学研究 该研究来自一项人体生物利用度与生物等效性实验。共有20名中国健康男性受试者参加了该项实验研究，采用液相色谱-串联质谱法测定受试者服药后血浆中氯诺昔康的药物浓度。19名受试者口服氯诺昔康8mg后，氯诺昔康的药物动力学参数如下：Tmax为2.2±0.5h，Cmax为997±211ng·ml-1，AUC0→∞为5.77±2.57μg·ml-1·h，T1／2为4.80±1.32h，CL／F为28.2±13.7ml·min-1。另有一名受试者（14号）表现出极为特殊的药物动力学行为：Tmax为2.0h，Cmax为1402ng·ml-1，AUC0→∞为179.1μg·ml-1·h，T1／2为105h，CL／F为0.74ml·min-1。 采用高效液相色谱法对包括该受试者在内的14名受试者血浆中5’-羟基氯诺昔康进行了测定。结果发现：给予8mg氯诺昔康后的24小时内，13名受试者血浆中均可检测到5’-羟基氯诺昔康的浓度。该代谢产物约5小时左右达峰，清除半衰期约为10h。14号受试者给药后0-3小时，血浆中检测不到5’-羟基氯诺昔康的浓度。给药后4小时该代谢物的血药浓度约为其他受试者的10％，最高血药浓度为42ng·ml-1。AUC0→24仅为正常受试者的20％。 给14号受试者口服CYP2C9酶体内探药甲苯磺丁脲500mg后，甲苯磺丁脲的血浆药物消除半衰期为103小时，远远长于正常受试者6-8小时的血浆药物消除半衰期。该结果表明，14号受试者CYP2C9酶活力存在严重缺陷。 2 受试者CYP2C9等位基因研究 对氯诺昔康慢代谢者CYP2C9等位基因的研究表明，该受试者为CYP2C9*3的杂

论文目录:

摘要

ABSTRACT

缩略语说明

第一章 绪论

1.1 临床药物动力学研究的意义

1.2 液相色谱质谱联用技术在临床药物动力学研究中的应用

1.3 药物反应的个体差异及遗传药理学的发展

1.4 细胞色素 P450酶研究概况

1.5 CYP2C9基因的遗传多态性

1.6 非甾体抗炎药作用机理及研究概况

1.7 诺昔康研究概况

1.8 研究目的和方案

第二章 氯诺昔康的人体药代动力学研究

2.1 氯诺昔康的人体药物动力学

2.2 快、慢代谢者血浆中5’-羟基氯诺昔康的药物动力学

2.3 慢代谢者 CYP2C9酶活性测定

2.4 讨论

2.4.1 氯诺昔康代谢多态性的临床意义

2.4.2 探药在药物代谢研究中的应用

2.5 附表

第三章 受试者 CYP2C9等位基因研究

3.1 氯诺昔康慢代谢者 CYP2C9基因研究

3.1.1 氯诺昔康慢代谢者 CYP2C9基因全测序

3.1.2 CYP2C9 T269C等位基因频率筛查

3.1.3 氯诺昔康慢代谢者 CYP2C9基因型确定

3.2 3CYP2C9幽基因对氯诺昔康药物动力学的影响

3.2.1 氯诺昔康药物动力学与 CYP2C9基因的关系

3.2.2 氯诺昔康在 CYP2C9*1/*1,*1/*3,*1/*13受试者体内药物动力学

3.3 讨论

3.3.1 遗传药理学研究方法

3.3.2 CYP2C9*13的功能研究

3.4 附表

第四章 CYP2C9突变等位基因对其他底物药动学的影响

4.1 CYP2C9*3对格列苯脲和氯诺昔康药动学影响的比较研究

4.2 CYP2C9基因型对格列齐特缓释片药物动力学的影响

4.3 CYP2C9基因型对美洛昔康药物动力学影响

4.4 讨论

4.4.1 氯诺昔康作为 CYP2C9酶体内探药的可能性探讨

4.4.2 格列齐特与 CYP2C9基因型的关系探讨

4.5 附表

第五章 实验部分

5.1 临床实验部分

5.1.1 实验药品

5.1.2 受试者的选择

5.1.3 实验过程

5.1.4 血液样品的处理

5.2 分析实验部分

5.2.1 药品与试剂

5.2.2 实验仪器

5.2.3 氯诺昔康的血药浓度测定方法

5.2.4 格列苯脲的血药浓度测定方法

5.2.5 格列齐特的血药浓度测定方法

5.2.6 美洛昔康的血药浓度测定方法

5.2.7 5'-羟基氯诺昔康的血药浓度测定方法

5.2.8 甲苯磺丁脲的血药浓度测定方法

5.3 药物动力学数据的处理与统计分析

5.4 遗传药理学实验部分

5.4.1 药品与试剂

5.4.2 实验仪器

5.4.3 CYP2C9基因测序

5.4.4 CYP2C9*3的 PCR-RFLP检测方法

5.4.5 CYP2C9*13的 PCR-RFLP检测方法

5.5 5'-羟基氯诺昔康的微生物转化与制备

5.5.1 实验仪器

5.5.2 5'-羟基氯诺昔康的微生物转化

5.5.3 氯诺昔康微生物转化产物的检测

5.5.4 5'-羟基氯诺昔康的制备

5.5.5 5'-羟基氯诺昔康的结构鉴定

5.6 附图

第六章 结论

参考文献

致谢

作者简历

发布时间: 2006-09-13

相关论文

• [1].必特螺旋霉素体内代谢与药物动力学研究[D]. 史向国.沈阳药科大学2003
• [2].艾瑞昔布在大鼠肝微粒体内的代谢研究[D]. 徐海燕.沈阳药科大学2006
• [3].生物样品中阿德福韦等4种药物的LC/MS/MS测定方法的研究及应用[D]. 刘丹.沈阳药科大学2006
• [4].克拉霉素缓释微丸、枸橼酸盐及包合物的药物动力学研究[D]. 张向荣.沈阳药科大学2006
• [5].三七素临床前药物动力学和雷贝拉唑制剂生物等效性研究[D]. 张勇.沈阳药科大学2006
• [6].葡磷酰胺临床前药物代谢与动力学研究[D]. 孙玉明.沈阳药科大学2006
• [7].泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究[D]. 谢智勇.沈阳药科大学2005
• [8].苯丙哌林及其对映异构体代谢研究[D]. 李岩.沈阳药科大学2005
• [9].野黄芩苷的药物动力学及代谢研究[D]. 杨炳华.沈阳药科大学2004
• [10].大豆苷元及其前体药物的药物动力学研究[D]. 仇峰.沈阳药科大学2005

标签：氯诺昔康论文;  临床药物动力学论文;  遗传多态性论文;