HDAC抑制剂：LBH589类似物的设计、合成及生物活性研究

论文摘要

目的：本课题以HDAC抑制剂LBH589作为先导化合物,探索新型有效的HDAC抑制剂的设计与合成,为处于临床试验申报阶段的HDAC抑制剂NFY-270建立候备化合物库。研究方法：首先,寻找HDAC抑制剂先导化合物。本文在全面掌握目前处于临床试验阶段的HDAC抑制剂及其结构特征的基础上,选取了活性最强的LBH589作为先导化合物。然后,采用直接药物设计手段开展目标化合物的设计研究。本文构建了受体HDAC1的同源模型,通过研究配体LBH589与HDAC蛋白活性位点的相互作用关系,进一步合理设计出新型HDAC抑制剂。其次,应用现代合成手段进行相关目标化合物的合成研究。最后,根据文献报道方法对所合成的目标化合物进行体外生物活性研究。结果：本文开创了1条全新的合成路线,共设计合成了18个目标化合物,相关中间体及所有目标化合物均经过1H-NMR、13CNMR、MS或HRMS等手段进行了结构确证。pan-HDAC酶活性抑制实验的初筛结果显示,所有目标化合物在2μM时,均表现出一定的酶抑制率。针对酶抑制率较高的几个目标化合物,进一步测试了其对pan-HDAC的IC50。其中,化合物3b-6、3c-3和3c-6的IC50均在1μM以下,分别为0.50、0.78和0.36μM。结论：1)以LBH589为先导化合物所设计的三个系列的目标化合物均具有一定的活性；2)系列二和系列三化合物的活性要高于系列一化合物；3)在系列二和系列三化合物中,R1为芳香环取代基的化合物其活性要高于R1为脂肪烃的化合物；4)化合物3c-6与NFY-270（pan-HDAC IC50=0.22μM）的活性接近,为NFY-270提供了候选化合物；5)本研究对相关抑制剂与HDAC1相互作用的认识,为后续研究提供了有效的参考信息。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 课题背景
• 1.1 组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶
• 1.2 HDACs与肿瘤
• 1.2.1 阻止细胞周期,诱导肿瘤细胞分化
• 1.2.2 诱导肿瘤细胞凋亡
• 1.2.3 抑制肿瘤血管生成
• 1.2.4 免疫调节作用
• 1.3 HDACs的晶体结构及催化机理
• 1.4 HDACs的催化机理
• 1.5 HDAC抑制剂的研究进展
• 1.5.1 异羟肟酸类HDAC抑制剂
• 1.5.2 非异羟肟酸类HDAC抑制剂
• 1.5.3 HDAC抑制剂的临床研究
• 1.6 小结
• 第二章 实验设计
• 2.1 引言
• 2.2 构建HDAC1的同源模型
• 2.2.1 序列比对
• 2.2.2 构建模型
• 2.2.3 模型评估
• 2.3 HDAC抑制剂的设计
• 2.4 实验方案
• 2.4.1 合成路线设计
• 2.4.2 生物活性测试方法
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验材料
• 3.2 目标化合物的合成
• 3.2.1 系列一目标化合物的合成
• 3.2.2 系列二目标化合物的合成
• 3.2.3 系列三目标化合物的合成
• 3.3 目标化合物的体外酶活性初筛
• 3.3.1 目标化合物的生物活性测试方法
• 3.3.2 目标化合物的生物活性测试结果
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 化学合成讨论
• 4.1.1 系列一目标化合物
• 4.1.2 系列二和系列三目标化合物
• 4.2 生物活性测试结果讨论
• 4.2.1 目标化合物与HDAC1之间的作用关系讨论
• 4.2.2 QSAR研究
• 4.3 全文结论
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读学位期间主要的研究成果