论文摘要
目的观察替米沙坦（Telmisartan, Tel）对高脂高果糖饲料（High Fat and Fructose Diet, HFFD）诱导的2型糖尿病SD （Sprague-Dawley）大鼠胰腺β细胞的作用,并探讨其可能的作用机制。方法雄性SD大鼠随机分为4组:标准饲料组（Standard Chow Diet, SCD group）,采用普通标准饲料喂养12周,自第4周末起每天采用生理盐水0.5ml灌胃处理。高脂高果糖饲料组（High Fat and Fructose Diet, HFFD group）,采用高脂高果糖饲料喂养12周,自第4周末起每天采用生理盐水0.5ml灌胃处理。标准饲料+替米沙坦治疗组（SCD+Tel group）,采用普通标准饲料喂养12周,自第4周末起替米沙坦（5mg*kg-1*d-1,0.5ml）灌胃处理。高脂高果糖饲料+替米沙坦治疗组（HFFD+Tel group）,采用高脂高果糖饲料喂养12周,自第4周末起替米沙坦（5mg*kg-1*d-1,0.5ml）灌胃处理。各组大鼠每隔2周尾静脉采血检测各组大鼠空腹血糖（Fasting Blood Glucose, FBG）、空腹血清胰岛素（Fasting Serum Insulin, FSI）,并通过FBG和FSI计算胰岛素敏感指数（Insulin Sensitive Index, ISI）。第4周末各组大鼠均空腹过夜,进行腹腔注射葡萄糖耐量试验（Intraperitoneal injection Glucose Tolerance Test, IPGTT）和胰岛素释放试验（Insulin release test, IRT）,通过比较空腹血糖、葡萄糖耐量试验判断造模是否成功。第12周末各组大鼠空腹过夜,测量体重,进行IPGTT和IRT,处死大鼠,取血清检测血脂;取胰腺组织称重,部分组织10%甲醛常规固定,HE染色观察胰腺组织,用抗大鼠胰岛素抗体、抗大鼠核转录因子κB p65（Nuclear Factor kappa B subunit p65, NFκBp65）抗体免疫组织化学观察胰腺组织中胰岛素和NFκBp65蛋白的表达,另一部分胰腺组织RT-PCR检测胰腺组织中过氧化物酶增殖活化受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ）、葡萄糖转运体2（Glucose transporter 2, Glut 2）、胰岛素1（Insulin 1, Ins 1）,胰十二指肠同系物1（Pancreatic and Duodenal Homeobox-1 ,PDX-1）mRNA的表达。结果（1）与SCD组相比,HFFD组的FBG和FSI水平升高,ISI下降,葡萄糖耐量受损,第12周末胰岛素分泌第一时相缺失,血清甘油三酯（Triglyceride, TG）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）明显升高,高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C）明显降低。胰腺重量与体重的比值降低。胰岛结构排列紊乱,胰腺血管重构,β细胞数目减少,胰腺组织Glut 2、Ins 1、PPARγ、PDX-1 mRNA表达降低,胰岛NFκBp65表达增加。（2）与HFFD组相比,HFFD+Tel组的FBG和FSI水平降低,ISI升高,葡萄糖耐量受损得到改善,第12周末胰岛素分泌第一时相存在,血清TG、TC明显降低,HDL-C升高。胰腺重量与体重的比值升高。胰岛结构排列规则,胰腺血管无明显重构,β细胞数量增多,胰腺组织Glut 2、Ins 1、PPARγ、PDX-1 mRNA表达升高,胰岛NFκBp65表达下降。结论（1）替米沙坦能降低2型糖尿病大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素,增加胰岛素敏感指数,改善葡萄糖耐量,改善胰岛素抵抗。（2）替米沙坦可能通过降低血糖,调整血脂,增加胰腺组织PPARγ、Ins 1、PDX-1、Glut 2 mRNA的表达,降低NFκBp65的蛋白表达,减少胰腺组织中血管重构,从而起到对2型糖尿病大鼠胰腺β细胞和血管的保护作用。