本文主要研究内容
作者刘永振（2019）在《鸡马立克氏病病毒调控DNA受体信号通路逃避宿主天然免疫反应的分子机制》一文中研究指出：疱疹病毒广泛存在于自然界中,人类和动物的多种疾病都与疱疹病毒有关。鸡马立克氏病病毒(MDV)作为鸡疱疹病毒的一个典型代表能够引起鸡严重的肿瘤性疾病,不仅给全球养禽业造成严重的经济损失,而且鸡马立克氏病(MD)也对研究疱疹病毒诱发的肿瘤疾病的机制具有很大的意义。MD淋巴瘤与如Epstein-Barr病毒等人的疱疹病毒诱导的淋巴瘤在生物学特征方面有很多的相似性。尽管在过去的40年MD已通过疫苗得到了有效的控制。但MDV毒力的不断进化对这种疾病的控制带来了新的挑战。疱疹病毒逃避宿主的天然免疫反应是其在宿主成功建立感染、潜伏以及终生持久性感染的必要条件。当宿主模式识别受体识别保守的病原体相关分子模式并触发I型干扰素(IFNs)和其他抗病毒因子的产生时,天然免疫反应就会启动。除了Toll样受体、RIG-I样受体和NOD样受体外,最近还发现了几种细胞质DNA识别受体。在众多的DNA识别受体中,cGAS被认为是存在于所有不同类型细胞中的最重要的DNA识别受体。最近的研究表明,cGAS介导的DNA识别通路在Ⅰ型干扰素抗人类疱疹病毒反应中起着重要的作用。此外,许多病毒蛋白通过调节这一信号通路抑制I型干扰素的产生。但天然免疫在鸡体内控制MDV感染过程中所起的作用却知之甚少。因此,研究MDV与宿主之间的相互作用不仅对阐明MDV致瘤的机制有重要的意义,也有助于发展更有效的防控MDV策略。本研究发现cGAS-STING DNA受体信号通路在MDV感染诱导IFN-β的过程中起着关键作用。MDV在病毒感染过程中同样可以拮抗宿主cGAS-STING介导的天然免疫反应。我们筛选了所有MDV ORFs中具有抑制cGAS-STING信号通路功能的MDV蛋白,成功鉴定出5个(包括Meq、RLORF4、US3、UL46、VP23)能够通过调控cGAS-STING通路抑制宿主IFN-β产生的MDV蛋白。为进一步研究MDV逃避宿主天然免疫的机制奠定了基础。我们发现MDV直接致瘤蛋白Meq通过靶向STING分子阻止其对TBK1和IRF7的招募,从而抑制IRF7的活化以及IFN-β的表达。过表达Meq可以显著减弱由病毒DNA诱导的抗病毒天然免疫反应。相反,敲低Meq能够显著提高MDV诱导IFN-β及其下游抗病毒因子产生的水平。另外,我们发现缺失Meq的MDV在体内外诱导宿主产生IFN-β的水平显著高于野生型MDV。并且,缺失Meq的MDV诱导宿主CD8+T细胞反应也显著强于野生型MDV。与之相对应,缺失Meq的MDV的复制能力和致瘤能力都明显低于野生型MDV。以上结果表明MDV通过Meq靶向STING拮抗宿主的天然免疫反应对MDV在体内的复制和诱导肿瘤的发生至关重要。本研究进一步提高了我们对病毒与宿主之间相互作用在MDV诱导的淋巴瘤发生过程中所发挥作用的认识。本研究还报道了MDV的另一个与毒力直接相关的蛋白RLORF4抑制宿主DNA识别受体通路的机制。同样过表达RLORF4能够阻断cGAS-STING介导的IFN-β的产生。RLORF4通过与NF-κB通路中p65和p50的RHD同源结构域结合抑制NF-κB的转录活性。此外,RLORF4也能抑制TNF-α诱导的p65和p50的入核。同样缺失RLORF4的MDV在体内外诱导IFN-β反应以及引起宿主细胞免疫的反应的能力也显著增强,并且在体内复制能力相对减弱。以上结果表明RLORF4介导的MDV逃避宿主免疫反应可能在MDV发致病机制中发挥重要作用。cGAS-STING通路不仅能识别各种病原体和肿瘤来源的DNA,而且也在抗肿瘤免疫和诱导肿瘤细胞特异性凋亡过程中也发挥重要作用。我们的研究揭示了MDV致瘤蛋白Meq和RLORF4不仅抑制MDV DNA和肿瘤细胞DNA诱导的IFN-β的产生,还减弱宿主的抗肿瘤免疫,促进肿瘤细胞的增殖和肿瘤的生长。总的来说,MDV致瘤蛋白诱导肿瘤可能涉及其多方面的功能,包括转化,抗凋亡,阻断DNA受体识别通路。Meq和RLORF4的这些功能使宿主抗肿瘤免疫反应得到抑制,更有于肿瘤的快速生长。因此,本研究不仅揭示了MDV逃避宿主天然免疫反应的一种非常重要的机制,也在某种程度上解释了为什么MDV感染后这么快诱导宿主产生肿瘤的原因。
Abstract
pao zhen bing du an fan cun zai yu zi ran jie zhong ,ren lei he dong wu de duo chong ji bing dou yu pao zhen bing du you guan 。ji ma li ke shi bing bing du (MDV)zuo wei ji pao zhen bing du de yi ge dian xing dai biao neng gou yin qi ji yan chong de zhong liu xing ji bing ,bu jin gei quan qiu yang qin ye zao cheng yan chong de jing ji sun shi ,er ju ji ma li ke shi bing (MD)ye dui yan jiu pao zhen bing du you fa de zhong liu ji bing de ji zhi ju you hen da de yi yi 。MDlin ba liu yu ru Epstein-Barrbing du deng ren de pao zhen bing du you dao de lin ba liu zai sheng wu xue te zheng fang mian you hen duo de xiang shi xing 。jin guan zai guo qu de 40nian MDyi tong guo yi miao de dao le you xiao de kong zhi 。dan MDVdu li de bu duan jin hua dui zhe chong ji bing de kong zhi dai lai le xin de tiao zhan 。pao zhen bing du tao bi su zhu de tian ran mian yi fan ying shi ji zai su zhu cheng gong jian li gan ran 、qian fu yi ji zhong sheng chi jiu xing gan ran de bi yao tiao jian 。dang su zhu mo shi shi bie shou ti shi bie bao shou de bing yuan ti xiang guan fen zi mo shi bing chu fa Ixing gan rao su (IFNs)he ji ta kang bing du yin zi de chan sheng shi ,tian ran mian yi fan ying jiu hui qi dong 。chu le Tollyang shou ti 、RIG-Iyang shou ti he NODyang shou ti wai ,zui jin hai fa xian le ji chong xi bao zhi DNAshi bie shou ti 。zai zhong duo de DNAshi bie shou ti zhong ,cGASbei ren wei shi cun zai yu suo you bu tong lei xing xi bao zhong de zui chong yao de DNAshi bie shou ti 。zui jin de yan jiu biao ming ,cGASjie dao de DNAshi bie tong lu zai Ⅰxing gan rao su kang ren lei pao zhen bing du fan ying zhong qi zhao chong yao de zuo yong 。ci wai ,hu duo bing du dan bai tong guo diao jie zhe yi xin hao tong lu yi zhi Ixing gan rao su de chan sheng 。dan tian ran mian yi zai ji ti nei kong zhi MDVgan ran guo cheng zhong suo qi de zuo yong que zhi zhi shen shao 。yin ci ,yan jiu MDVyu su zhu zhi jian de xiang hu zuo yong bu jin dui chan ming MDVzhi liu de ji zhi you chong yao de yi yi ,ye you zhu yu fa zhan geng you xiao de fang kong MDVce lve 。ben yan jiu fa xian cGAS-STING DNAshou ti xin hao tong lu zai MDVgan ran you dao IFN-βde guo cheng zhong qi zhao guan jian zuo yong 。MDVzai bing du gan ran guo cheng zhong tong yang ke yi jie kang su zhu cGAS-STINGjie dao de tian ran mian yi fan ying 。wo men shai shua le suo you MDV ORFszhong ju you yi zhi cGAS-STINGxin hao tong lu gong neng de MDVdan bai ,cheng gong jian ding chu 5ge (bao gua Meq、RLORF4、US3、UL46、VP23)neng gou tong guo diao kong cGAS-STINGtong lu yi zhi su zhu IFN-βchan sheng de MDVdan bai 。wei jin yi bu yan jiu MDVtao bi su zhu tian ran mian yi de ji zhi dian ding le ji chu 。wo men fa xian MDVzhi jie zhi liu dan bai Meqtong guo ba xiang STINGfen zi zu zhi ji dui TBK1he IRF7de qiao mu ,cong er yi zhi IRF7de huo hua yi ji IFN-βde biao da 。guo biao da Meqke yi xian zhe jian ruo you bing du DNAyou dao de kang bing du tian ran mian yi fan ying 。xiang fan ,qiao di Meqneng gou xian zhe di gao MDVyou dao IFN-βji ji xia you kang bing du yin zi chan sheng de shui ping 。ling wai ,wo men fa xian que shi Meqde MDVzai ti nei wai you dao su zhu chan sheng IFN-βde shui ping xian zhe gao yu ye sheng xing MDV。bing ju ,que shi Meqde MDVyou dao su zhu CD8+Txi bao fan ying ye xian zhe jiang yu ye sheng xing MDV。yu zhi xiang dui ying ,que shi Meqde MDVde fu zhi neng li he zhi liu neng li dou ming xian di yu ye sheng xing MDV。yi shang jie guo biao ming MDVtong guo Meqba xiang STINGjie kang su zhu de tian ran mian yi fan ying dui MDVzai ti nei de fu zhi he you dao zhong liu de fa sheng zhi guan chong yao 。ben yan jiu jin yi bu di gao le wo men dui bing du yu su zhu zhi jian xiang hu zuo yong zai MDVyou dao de lin ba liu fa sheng guo cheng zhong suo fa hui zuo yong de ren shi 。ben yan jiu hai bao dao le MDVde ling yi ge yu du li zhi jie xiang guan de dan bai RLORF4yi zhi su zhu DNAshi bie shou ti tong lu de ji zhi 。tong yang guo biao da RLORF4neng gou zu duan cGAS-STINGjie dao de IFN-βde chan sheng 。RLORF4tong guo yu NF-κBtong lu zhong p65he p50de RHDtong yuan jie gou yu jie ge yi zhi NF-κBde zhuai lu huo xing 。ci wai ,RLORF4ye neng yi zhi TNF-αyou dao de p65he p50de ru he 。tong yang que shi RLORF4de MDVzai ti nei wai you dao IFN-βfan ying yi ji yin qi su zhu xi bao mian yi de fan ying de neng li ye xian zhe zeng jiang ,bing ju zai ti nei fu zhi neng li xiang dui jian ruo 。yi shang jie guo biao ming RLORF4jie dao de MDVtao bi su zhu mian yi fan ying ke neng zai MDVfa zhi bing ji zhi zhong fa hui chong yao zuo yong 。cGAS-STINGtong lu bu jin neng shi bie ge chong bing yuan ti he zhong liu lai yuan de DNA,er ju ye zai kang zhong liu mian yi he you dao zhong liu xi bao te yi xing diao wang guo cheng zhong ye fa hui chong yao zuo yong 。wo men de yan jiu jie shi le MDVzhi liu dan bai Meqhe RLORF4bu jin yi zhi MDV DNAhe zhong liu xi bao DNAyou dao de IFN-βde chan sheng ,hai jian ruo su zhu de kang zhong liu mian yi ,cu jin zhong liu xi bao de zeng shi he zhong liu de sheng chang 。zong de lai shui ,MDVzhi liu dan bai you dao zhong liu ke neng she ji ji duo fang mian de gong neng ,bao gua zhuai hua ,kang diao wang ,zu duan DNAshou ti shi bie tong lu 。Meqhe RLORF4de zhe xie gong neng shi su zhu kang zhong liu mian yi fan ying de dao yi zhi ,geng you yu zhong liu de kuai su sheng chang 。yin ci ,ben yan jiu bu jin jie shi le MDVtao bi su zhu tian ran mian yi fan ying de yi chong fei chang chong yao de ji zhi ,ye zai mou chong cheng du shang jie shi le wei shen me MDVgan ran hou zhe me kuai you dao su zhu chan sheng zhong liu de yuan yin 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自中国农业科学院的刘永振，发表于刊物中国农业科学院2019-07-05论文，是一篇关于马立克氏病病毒论文,信号通路论文,中国农业科学院2019-07-05论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自中国农业科学院2019-07-05论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。