咪唑烷二酮PTP1B抑制剂研究

论文摘要

目的：本研究主要目的是设计并合成具有潜在活性的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B （PTP1B）抑制剂。方法：首先利用商业软件ChemOffice 2008绘制出70个具有咪唑烷二酮结构母核的小分子化合物平面结构,再利用Molecular Operation Environment （Moe） 2002软件构建小分子化合物库。小分子化合物进一步优化则使用Schroudinger Suite 2007中的LigPrep模块完成。优化的力场为Optimized Potentials for Liquid Simulations 2005 （OPLS 2005）,优化方法为Polak-Ribgbre共轭梯度算法,原子的电荷由OPLS 2005力场计算得到。PTP1B与原始配体IZ3的复合物X单晶衍射图（PDB ID:2EVW）由RCSB蛋白数据库下载获得,并以此复合物作为本研究中分子模拟的研究模型,除去X单晶衍射图中的水分子及其他杂分子。对接蛋白的优化由Schroudinger Suite 2007中的Protein preparations wizard来完成。蛋白各原子电荷由OPLS 2005力场计算得到。所有的对接计算均使用Schroudinger Suite 2007中Glide模块,其中对接精度为“标准精度”（SP）。对接力场为OPLS 2005。然后,利用Docking score的函数评价小分子化合物,并选择出7个Docking score得分比原始配体高（除化合物70外）且合成难度较低的化合物,用于进一步的分子力学研究。在分子力学研究中,我们选择了两类文献报道的具有一定活性的PTP1B抑制剂：羟基丙酸类化合物和羧甲基三羟基苯类化合物。并将其对接到PTP1B的活性位点中,并将7个筛选出的小分子化合物与两类文献报道的PTP1B抑制剂小分子化合物的复合物进行结构优化,优化使用力场为OPLS2005,优化的RMS值为0.01kcal/mol。分别比较筛选出的小分子和两个已报道的PTP1B抑制剂与靶点的静电相互作用能及范德华相互作用能,分析其在能量作用上的差异。最后,合成出部分中间产物。结果：分子对接研究表明,7个筛选出的小分子化合物对接得分高于原始配体（化合物70除外）。通过比较这些化合物与PTP1B的相互作用模式可知,它们与PTP1B之间具有相同的氢键作用模式。7个小分子均可与催化口袋的口袋底和口袋口残基形成氢键,但原始配体只能与催化位点口袋口袋残基形成氢键。分子力学研究表明：筛选出的7个小分子与催化相关残基的相互作用能低于已报道的两类PTPIB抑制剂,与催化无关的残基的相互作用能高于已报道的这两类PTPIB抑制剂。最后,合成出的小分子化合物的化学结构均由1H NMR确定。结论：在本研究中我们设计出一系列的新型具有咪唑烷二酮母核结构的小分子化合物。分子对接研究表明,这些小分子与原始配体和PTPIB的结合模式不同,和原始配体相比,能够在催化口袋的口袋底形成氢键,说明其结合能力强于原始配体。分子力学研究表明,已报道的两类PTPIB抑制剂在抑制PTPIB催化效率方面可能会高于筛选出的7个小分子化合物,但是其与PTPIB之间的亲和能力可能会低于筛选出的小分子化合物。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 一、PTP1B抑制剂的设计和理论筛选
• 1.1 对象和方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 小结
• 二、典型分子与PTP1B活性中心相互作用的理论研究
• 2.1 对象和方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 三、目标化合物的合成研究
• 3.1 对象和方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 3.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢