基于结构的PPARδ激动剂的设计、合成与筛选

论文摘要

近年来随着人们生活方式和饮食结构的改变，代谢相关疾病如糖尿病、高血脂、肥胖以及心血管疾病的发病率逐年上升，严重威胁着人类的身体健康。过氧化物酶体增殖因子活化受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARs）由于在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节等过程中起着关键作用，因而倍受人们关注，已成为一研究热点。 PPARs属于核受体超家族，是配体激活的转录因子，在体内脂质、糖类和胆固醇代谢过程中起着重要的转录调节作用。迄今为止，已发现PPARs存在三种亚型：α、γ和δ（亦称β）。临床广泛使用的贝特类药物（如氯贝特）是通过激活PPARα发挥降血脂作用的。PPARγ激动剂—噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮）则用来改善胰岛素抵抗、治疗Ⅱ型糖尿病。直到近几年，随着强效、选择性PPARδ激动剂的发现以及研究的不断深入，人们逐渐了解了PPARδ在脂肪、骨骼肌、心脏等组织中的代谢调节作用。它可以增强脂肪和肌肉组织的脂肪酸的代谢和能量的解偶联；增加胆固醇从外周组织细胞的逆转运、提高HDL-c和降低LDL-c；此外，PPARδ还可调控致动脉粥样硬化的炎症。PPARδ在各种组织的多方面活性使它成为各种代谢疾病以及动脉粥样硬化等心血管疾病治疗的有效研究靶标，PPARδ激动剂有可能成为血脂异常、肥胖、糖尿病以及动脉粥样硬化等心血管疾病的有效治疗药物。 本课题基于PPARδ蛋白结晶的三维结构，分析受体的结构特征及其与配体的相互作用特点，参照已有报道的活性配体结构，应用组合化学的策略构建了PPARδ激动剂的虚拟化合物库，采用分子对接的方法对虚拟库中小分子进行虚拟筛选，在此基础上确定了三大类结构全新的目标化合物。 合成了阳性药GW501516和52个全新结构的目标化合物，其结构经MS、1H-NMR、HR-MS、元素分析等确证。对目标化合物的合成工艺进行了研究和优化。以萤火虫荧光素酶（LUC）作为报告基因，通过细胞水平的转染激动实验评价了目标化合物对PPARδ的激活能力。结果表明，除C类化合物外，其它化合物对PPARδ均有不同程度的激动作用。A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7、A-9、A-10、A-11、A-12等化合物

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 PPARs的结构与转录激活机制
• 1.2 PPARδ的生理功能
• 1.3 PPARδ激动剂的研究进展
• 第二章 基于靶蛋白结构的PPARδ激动剂的设计
• 2.1 PPARδ配体结合区的结构特征
• 2.2 基于靶蛋白结构的目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 2-芳基取代噻唑片断的合成
• 3.2 阳性药物GW501516的合成
• 3.3 A类目标化合物的合成
• 3.4 B类目标化合物的合成
• 3.5 C类目标化合物的合成
• 3.6 实验部分
• 第四章 目标化合物的生物活性评价
• 4.1 化合物对PPARδ的激动活性评价
• 4.2 优选化合物的细胞毒性实验
• 总结
• 第五章 目标化合物的构效关系研究
• 5.1 母核的比较
• 5.2 非极性尾部对配体活性的影响
• 总结
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附图
• 博士学位学习期间发表的文章和申请的专利