雌激素代谢相关基因CYP17,COMT多态性与乙型肝炎病毒感染后肝硬化、肝细胞癌的关系

雌激素代谢相关基因CYP17,COMT多态性与乙型肝炎病毒感染后肝硬化、肝细胞癌的关系

论文摘要

目的:研究参与雌激素合成的细胞色素P45017(Cytochrome P45017,CYP17)及雌激素代谢的儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase,COMT)基因多态性与山东地区汉族人乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染后肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的关系。方法:1.按照2000年9月在西安由中华医学传染病与寄生虫病学分会与肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案的诊断标准筛选404例HBV感染者,结合临床情况分为四组,即慢性无症状HBV携带组96例、慢性乙型肝炎组(CHB组)87例、乙肝肝硬化组117例、乙肝相关性肝癌组(HCC组)99例,同时选取85例健康人群进行研究。2.采用酶联免疫法测定乙型肝炎病毒系统,基因组DNA快速制备试剂盒提取抗凝血目的DNA,应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测CYP17基因转录起始点上游34 bp处的T/C多态及COMT基因第四外显子第158位密码子G/A多态。3.采用SPSS13.0,应用拟合优度x2检验判断基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,分析各组基因型频率有无差异(双侧),α=0.05。以携带者组为参照,用Logistic回归模型计算各基因型的发病风险(OR)和95%可信区间(confidenceinterval,CI),并调整了年龄、性别、吸烟等混杂因素,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.在对照组中,CYP17 A1/A1、A1/A2和A2/A2 3种基因型频率分别为20.0%、47.5%和32.5%,COMT Val/Val、Val/Met和Met/Met 3种基因型频率分别为39.0%、48.1%和13.0%,基因型分布均符合Hardy—Weinberg平衡定律,P>0.05,具有群体代表性。2.将所有HBV感染病例与正常组进行比较,发现CYP17 A1/A1、A1/A2和A2/A23种基因型及COMT Val/Val、Val/Met和Met/Met 3种基因型频率在两组之间差异无统计学意义。3.慢性乙型肝炎组与慢性HBV携带者相比,慢性乙型肝炎组CYP17(-34)的纯合多态基因型(A2/A2)频率显著高于携带者组分别为(29.3%:15.4%),A2/A2基因型与其他基因型相比OR值为2.28(1.08~4.78),P:0.03。但对男女分别进行分析时,差异均变为无统计学意义。A1/A1基因型及A1/A2基因型在两组中的差异亦无统计学意义。4.乙肝肝硬化组与慢性HBV携带者比较,A1/A1、A1/A2和A2/A2基因型的差异无统计学意义;A2/A2基因型的OR值为1.68(0.81~3.46),P>0.05;当分别对男性、女性及绝经后的妇女(年龄>55岁)进行分析时,3种基因型频率在肝硬化组与携带者组中的差异仍无统计学意义。5.HCC患者和慢性HBV携带者相比,A2/A2基因型所占的比例为30.2%:15.4%,OR值为2.38(1.16~4.88),P:0.02,差异有统计学意义,而这种差异在女性患者中表现突出,OR值为5.93(1.84~19.16),P:0.002,而在男性患者中P值为0.51,差异无统计学意义。当分析限定在绝经后的妇女(年龄>55岁)时,OR增加至6.18(1.74~22.03),P:0.003。A1/A2基因型频率在女性肝癌病例(35.5%)明显低于女性携带者组(60.8%),P:0.04。A1/A1基因型与其他基因型相比差异无统计学意义。6.分别对慢性乙型肝炎组、乙肝肝硬化组、HCC组与慢性HBV携带者的COMT多态进行了分析比较,未发现各组的COMT基因型频率差异有显著性。7.应用多因素非条件logistic回归分析,发现在女性个体中,除了年龄和CYP17 A2/A2基因型之外的另一独立危险因素:吸烟(OR:11.21;95%CI:1.19-19.87;P:0.04)。结论:1.CYP17转录起始点上游34 bp处T/C多态与山东地区汉族人HBV感染后肝硬化的发生可能无关。2.CYP17(-34)多态位点A2/A2基因型明显增加了山东地区汉族女性HBV感染患者HCC的发病风险,CYP17 A2/A2基因型可能是女性HBV感染后HCC发病的易感基因;A1/A2基因型可能是女性HBV感染者HCC发病的抗性基因。3.COMT基因第四外显子第158位密码子G/A多态与山东地区汉族人HBV感染后肝硬化、肝细胞癌的发病风险无关。4.吸烟可能是女性HBV感染者患肝硬化和肝细胞癌的一个独立危险因素。

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