含噻唑环的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的设计、合成及降血糖活性研究

论文摘要

2型糖尿病是一种由于代谢紊乱引起的疾病,已经在全世界范围内成为主要的公众健康问题。世界卫生组织最近的统计表明,全世界每年有近三百万人死于糖尿病。到2025年,全球将会有3.33亿2型糖尿病患者,这将占糖尿病患者总数的90-95%左右。在我国,目前2型糖尿病患者总数超过4000万,引起了医药的领域的极大关注。在寻找新的治疗方案中,许多新的药物靶点被开发,其中以DPP-Ⅳ为靶点的药物研究为热点。DPP-Ⅳ抑制剂能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ的活性,保护肠胰岛素不被降解,改善糖耐量异常及增加胰岛素敏感性。2006年默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀（sitagliptin,商品名Januvia）作为首个DPP-Ⅳ抑制剂成功上市,随后诺华公司的维格列汀（vildagliptin,商品名Galvus）也于2007年也获得欧盟、美国等国的批准。由BMS公司研制的Saxagliptin,于2009年在美国上市,成为第三个上市的DPP-Ⅳ抑制剂类2型糖尿病治疗药物。临床应用的成功,更加引发了DPP-Ⅳ抑制剂研究的新的热潮。在2004年,默克公司还发现了一类具有噻唑烷环的DPP-Ⅳ抑制剂。这一类化合物具有结构简单、活性高等特点。他们发现在这一系列化合物中,有两个是治疗2型糖尿病的非常好的潜在药物,它们的结构如下：本论文的工作就是以上述两个化合物为先导,设计并合成了一些列含有噻唑环的DPP-Ⅳ抑制剂,以期发现新的潜在的治疗2型糖尿病药物。为了探索不同基团对药物活性的影响,我们分别从R端和噻唑环端对这一系列化合物进行了修饰,总共合成了49个目标化合物,其结构经过核磁氢谱、碳谱、质谱、红外表征。通过小鼠口服糖耐量实验测试了它们的降血糖作用,结果显示其中九个化合物具有很强的降血糖作用,六个（23,31,35,41,43,49）与格列齐特相当,三个（12,16,38）强于格列齐特,显示了在治疗糖尿病方面的前景。仔细分析,可以确立明显的构效关系,结果表明噻唑环上的大体积基团,会导致化合物的活性较差。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 二肽基肽酶Ⅳ
• 1.2 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的作用
• 1.3 现有的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
• 1.4 目前已经上市或者处于Ⅲ期临床的DPP-Ⅳ抑制剂
• 第二章 目标化合物的设计与合成
• 第三章 实验部分
• 3.1 仪器与试剂
• 3.2 目标化合物的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 体内活性测试结果
• 4.2 讨论
• 参考文献
• 附图
• 致谢
• 攻读硕士论文期间发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表