论文摘要
背景与目的子宫内膜癌是女性生殖道最常见的三大恶性肿瘤之一,其中以子宫内膜样腺癌最常见,发病率逐年上升。在某些欧美国家已跃居女性生殖道恶性肿瘤的第一位。其发病机制仍不十分清楚。众所周知,无孕激素拮抗的雌激素长期作用可增加患子宫内膜样腺癌的风险,雌激素可通过“核转录效应”和“快速非核转录效应”两种机制发挥作用。G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30, GPR30）被认为是一种新型雌激素受体,它与雌激素结合后可快速激活细胞内AKT信号系统,促进肿瘤细胞的生长,但其与子宫内膜癌的关系尚不十分清楚,特别是与磷酸化AKT的关系尚不明确。因此,本课题应用免疫组织化学SP法检测了增生期子宫内膜、子宫内膜增殖症和子宫内膜样腺癌组织中GPR30和磷酸化AKT蛋白的表达情况,并分析它们与子宫内膜样腺癌临床病理特征之间的关系及GPR30蛋白表达与AKT活化的相关性,了解子宫内膜样腺癌发生发展过程中GPR30和AKT活化状态的改变,加深对子宫内膜癌发病机制的理解。材料与方法1材料标本选自郑州大学第一附属医院病理科2005年3月～2008年4月手术及活检标本的存档蜡块114例,其中增生期子宫内膜组织10例；子宫内膜增殖症49例,包括单纯型增生（simple hyperplasia, SH）10例,复杂型增生（comlex hyperplasia, CH）20例,不典型增生（atypical hyperplasia, AH）19例；子宫内膜样腺癌55例。患者年龄26～86岁,平均48.8±11.97岁。子宫内膜样腺癌按组织学分化分为：高分化35例,中分化16例,低分化4例；按2000年FIGO子宫内膜癌手术-病理分期分为Ⅰ期37例,Ⅱ期10例,Ⅲ期8例；按有无淋巴结转移分：有淋巴结转移者6例,无淋巴结转者49例；按肌层浸润深度分：肌层浸润≥1/2者15例,肌层浸润≤1/2者40例；按绝经与否分：绝经前16例,绝经后39例。所有患者术前均未行化疗或放疗,并经过病理学诊断证实,临床及病理资料完整。2方法采用免疫组化SP法检测上述组织中GPR30蛋白、P-AKT蛋白的表达情况,并分析其表达与内膜样腺癌临床病理特征间的关系及二者相关性。3统计学分析采用SPSS13.0统计软件包进行数据分析,采用χ2检验,Fisher精确概率法分析阳性率的差别,采用四格表Phi相关分析了解二者的相关性。均以α=0.05为检验水准。结果1 GPR30蛋白在子宫内膜病变组织中的表达及其与子宫内膜样腺癌临床病理特征的关系1.1在增生期内膜、增殖症、内膜样腺癌组织中GPR30蛋白的阳性表达率分别为20%（2/10）、67.3%（33/49）、81.8%（45/55）,差异有统计学意义（χ2=15.778,P<0.001）；内膜样腺癌和增殖症组织中GPR30的阳性表达率均显著高于增生期内膜组织（χ2=13.209,P<0.001；χ2=5.878,P=0.015）。在SH、CH、AH组织中其阳性表达率分别为30%（3/10）、70%（14/20）、84.2%（16/19）,差异显著（χ2=8.864,P=0.012）；AH中GPR30蛋白的阳性表达率显著高于SH（χ2=6.292,P=0.012）。1.2 55例内膜样腺癌组织中,Ⅱ-Ⅲ期组中GPR30阳性表达率（18/18,100%）显著高于Ⅰ期组（27/37,73%）（χ2=4.268,P=0.039）；中低分化组阳性表达率（20/20,100%）显著高于高分化组（25/35,71.4%）（χ2=5.196,P=0.023）；绝经组的阳性表达率（35/39,89.7%）显著高于绝经前组（10/16,62.5%）（χ2=3.977,P=0.046）。2 P-AKT蛋白在不同子宫内膜病变组织中的表达及其与子宫内膜样腺癌临床病理特征之间的关系2.1 P-AKT蛋白在增生期内膜、增殖症、内膜样腺癌中的阳性表达率分别为20%（2/10）、71.4%（35/49）、78.3%（43/55）,差异有统计学意义（χ2=13.750,P=0.001）；内膜样腺癌和增殖症组织中P-AKT蛋白的阳性表达率均显著高于增生期内膜组织（χ2=10.854,P=0.001；χ2=7.323,P=0.007）。在SH、CH、AH中其阳性表达率分别为40%（4/10）、65.0%（13/20）、94.7%（18/19）,差异有统计学意义（χ2=10.303,P=0.006）；AH中P-AKT蛋白的阳性表达率显著高于SH（χ2=7.939,P=0.005）。2.2 55例内膜样腺癌组织中,Ⅱ-Ⅲ期组的阳性表达率（18/18,100%）显著高于Ⅰ期组（25/37,67.6%）（χ2=5.687,P=0.017）；中低分化组的阳性表达率（20/20,100%）显著高于高分化组（23/35,65.7%）（χ2=6.876,P=0.009）；绝经组的阳性表达率（34/39,87.2%）显著高于绝经前组（9/16,56.3%）（χ2=4.679,P=0.031）；肌层浸润≥1/2组（15/15,100%）显著高于肌层浸润≤1/2组（28/40,70%）（χ2=4.131,P=0.042）。3子宫内膜样腺癌中GPR30蛋白表达与P-AKT活化的相关性GPR30蛋白和P-AKT蛋白在子宫内膜样腺癌中共阳性表达40例,共阴性表达7例,通过相关性分析发现GPR30和P-AKT在子宫内膜样腺癌组织中的表达呈正相关（Phi相关系数rp=0.550,χ2=16.634,P<0.001）。结论1增生期子宫内膜、子宫内膜增殖症和子宫内膜样腺癌组织中,GPR30和P-AKT蛋白的阳性表达率呈显著上升趋势,且在组织学分化较差、临床分期较晚及绝经后的子宫内膜样腺癌组织中,两者的阳性表达率显著升高。提示GPR30的异常高表达和AKT的异常活化促进了子宫内膜样腺癌的发生发展。2子宫内膜腺癌组织中,GPR30蛋白的表达与AKT的活化呈正相关,提示GPR30和AKT活化在子宫内膜样腺癌的发展过程中起协同作用。