新型抗抑郁药物DPI-289以及API-121的合成研究

论文摘要

DPI-221等化合物在动物模型试验中表明对阿片受体中的δ-亚型受体具有较高的的亲和力,可用于治疗抑郁症,且具有用药剂量小,起效时间快,不产生耐药性等特点。DPI-289和API-121与DPI-221具有相类似的结构,因此也可能具有类似的生物学效应。本论文对抗抑郁药物的发展、作用机理以及现有抗抑郁药物进行了综述,并参照张宽仁教授的合成路线进行合成工作,以4-甲酰基苯甲酸为起始原料,将其分别制成两种4-甲酰基苯甲酰胺（N,N-二乙基-4-甲酰基苯甲酰胺和4’-甲基哌啶基-4-甲酰基苯甲酰胺）,另以（2R,5S）-2,5-二甲基哌嗪为起始原料,经过成盐,单取代反应,再用D-酒石酸成进行异构体的拆分,最终获得高纯度（2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪,然后再以3-溴苯酚为原料,用叔丁基氯代二甲基硅烷将酚羟基保护起来,制成（3-溴-苯氧基）-叔丁基二甲基硅烷,并将制成（3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-苯基溴化镁备用,与此同时将4-甲酰基苯甲酰胺于（2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪以及苯并三氮唑混合,加热脱水,再与制备好的（3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-苯基溴化镁反应,所得产物在脱去保护基团即得我们的目标产物DPI-289以及API-121。其中（2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪的合成具有一定的创新性,；另外,利用哌嗪环上的两个具有手性的碳原子的占位作用,实现了不对称合成,成功合成出了具有手性中心的两种化合物。此外,我们对合成DPI-289和API-121过程中的部分工艺进行了单因素的考察,分析了影响产品收率的时间、温度、物料配比等因素。本研究工作成功的打通了DPI-289和API-121的合成路线,合成出了高纯的的目标化合物,并且部分的中间体以及目标化合物结构均经过1HNMR或MS确证。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 插图和附表清单
• 第一章 前言
• 1.1 抗抑郁药物的发展史
• 1.2 抑郁症的发病机理
• 1.2.1 去甲肾上腺素（NE）
• 1.2.2 5-羟色胺（5-HT）
• 1.2.3 多巴胺（DA）
• 1.3 抗抑郁药物的分类
• 1.3.1 单胺氧化酶抑制剂类（MAOI）
• 1.3.2 可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）
• 1.3.3 三环类和四环类抗抑郁药
• 1.3.4 选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）
• 1.3.5 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARI）
• 1.3.6 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRI）:
• 1.3.7 α2受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（NRIs）:
• 1.3.8 5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂
• 1.3.9 天然药物与中草药
• 1.4 新作用靶点的抗抑郁药物
• 1.5 DPI-289和API-121的合成现状
• 1.6 选题的研究意义
• 第二章 实验部分
• 2.1 选题合成策略的分析
• 2.2 实验方案的确定
• 2.2.1 DPI-289的合成
• 2.2.1.1 4-甲酰基-（N,N-二乙基）-苯甲酰胺的合成
• 2.2.1.2 （2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪的合成
• 2.2.1.3 （3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-苯基溴化镁的合成
• 2.2.1.4 DPI-289的合成
• 2.2.1.5 最终拟定的DPI-289总合成路线
• 2.2.2 API-121的合成
• 2.2.2.1 4-甲酰基-（4'-甲基哌啶基）苯甲酰胺的合成
• 2.2.2.2 API-121的合成
• 2.2.2.3 最终拟定的API-121总合成路线
• 2.3 仪器与试剂
• 2.3.1 实验仪器
• 2.3.2 实验试剂
• 2.4 实验操作
• 2.4.1 DPI-289的合成
• 2.4.1.1 4-甲酰基-（N,N-二乙基）-苯甲酰胺的合成
• 2.4.1.2 （2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪的合成
• 2.4.1.3 （3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-苯基溴化镁的合成:
• 2.4.1.4 4-{（αR）-α-[（2S,5R）-4-（3-氟卞基）-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-（3-羟基卞基）}-（N,N-二乙基）-苯甲酰胺（DPI-289）的合成
• 2.4.2 API-121的合成
• 2.4.2.1 4-甲酰基-（4'-甲基哌啶基）苯甲酰胺的合成
• 2.4.2.2 4-{（αR）-a-[（2S,5R）-4-（3-氟卞基）-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-（3-羟 基卞基）}-（4'甲基哌嗪基）-苯甲酰胺（API-121）的合成
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 实验结果
• 3.2 对于实验过程中所产生问题的讨论
• 3.2.1 在制备4-甲酰基-（N,N-二乙基）-苯甲酰胺以及4-甲酰基-（4'-甲基哌啶基）-苯甲酰胺所产生的问题
• 3.2.2 （2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪合成工艺的论
• 3.2.3 （3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-苯基溴化镁合成的讨论:
• 3.2.4 DPI-289以及API-121的合成讨论
• 3.2.5 关于终产物DPI-289以及API-121最终化学结构的确证:
• 第四章 论文工作总结
• 4.1 论文工作的创新性概述
• 4.1.1 （2R,5S）-1-（3-氟苄基）-2,5-二甲基哌嗪的合成
• 4.1.2 DPI-289以及AP-121的合成
• 4.1.3 本文提出的合成路线的可行性
• 4.2 实验工作目前还存在的一些问题
• 4.3 实验工作实用性评价
• 心得体会
• 致谢
• 参考文献
• 附录A 攻读硕士期间发表论文目录
• 附录B DPI-289以及API-121及其部分合成中间体原始图谱