华中科技大学附属武汉市中心医院病理科430014
磷脂酰肌醇-3-羟基激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）信号通路近来被较多关注，它是细胞内信号转导的重要环节[1]。最近的研究发现，在脑内PI3K-mTOR信号通路在轴索和树突的生长、突触的建立以及正常脑发育的过程中发挥了重要作用[2]。大量文献表明，PI3K-mTOR信号通路在难治性癫痫的发生以及胶质神经元肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用[3-5]。而节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）是最常见的与难治性癫痫相关的低级别胶质神经元肿瘤。现就PI3K-mTOR信号通路及其在GG发病机制中的相关研究作一综述。
1.PI3K-mTOR信号通路的概述
1.1PI3K-mTOR信号通路的组成
PI3K是Whitman等[6]发现的脂类第二信使，与v-src和v-ras等原癌基因的产物相关。当胰岛素或生长因子与胰岛素受体或生长因子受体结合以后，激活PI3K的p110催化亚基，进而催化细胞膜内表面的磷酸肌醇二磷酸（PIP2）生成磷酸肌醇三磷酸（PIP3）。而PTEN可以通过将PIP3去磷酸化为PIP2来实现对PI3K负调节，在细胞生存信号通路中起着重要的负性调节作用。PIP3引起Akt向细胞膜的转位。激活后的Akt即p-Akt可以通过抑制TSC1/2来激活mTOR信号。TSC1和TSC2分别编码错构瘤蛋白（hamartin）和马铃薯蛋白（tuberin），而TSC1/2即结节性硬化复合物1/2（Tuberoussclerosiscomples1/2）属于抑癌基因，位于Akt的下游，是PI3K-mTOR信号通路重要的调控位点。
在哺乳动物体内同样存在序列保守的TOR（targetofrapamycin,雷帕霉素靶蛋白），称之为mTOR。越来越多的证据表明，mTOR在细胞大小和细胞增殖中的中央调节者角色是因为mTOR对mRNA翻译起始的调控功能。核糖体蛋白S6激酶（ribosomalS6-kinase,S6K）和真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1（eukaryoticinitiationfactor4E-bindingprotein,4E-BP1）是调控过程中的两个重要的下游蛋白。在敲除TSC1基因的小鼠模型上的研究发现PI3K-mTOR信号转导通路在神经功能和发育上起至关重要的作用。
1.2PI3K-mTOR信号通路的作用
PI3K-mTOR信号通路的活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促进细胞周期进展，从而促进细胞的生存和增殖，同时参与血管形成，在肿瘤的形成和发展中扮演非常重要的角色，并参与肿瘤的侵袭和转移。
2.节细胞胶质瘤的组织学特点
节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）由Courvile在1930年首先发现并命名。GG是难治性癫痫患者接受手术治疗切除标本中最常见的肿瘤类型。GG好发于年轻患者，8.5-25岁不等，男女比例为1.1-1.9:1，WHOⅠ级GG常位于颞叶。
GG主要由神经节细胞和肿瘤性的胶质细胞混合构成。胶质成分通常为肿瘤性的星形胶质细胞，也可见少突胶质细胞或Rosenthal纤维。瘤体中可见血管周围淋巴细胞浸润、嗜酸性颗粒小体、促纤维生成和钙化。在GG病灶周围经常可见皮质发育不良（corticaldysplasia，CD）的表现。
GG免疫组织化学抗体包括胶质标记物和神经元的标志物。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）可以用来标记星形细胞。神经元核蛋白质（NeuN）、微管相关蛋白2（MAP2）和突触素（synaptophysin）等神经元标记蛋白可用于标记GG中的神经元成分。干细胞抗原CD34的染色可能有助于区别正常神经元与发育不良神经元或瘤性神经元。CD34染色的神经细胞不仅在肿瘤实性区呈现高表达，并且也可以在肿瘤周边的小卫星灶中表达。
3.PI3K-mTOR信号通路与节细胞胶质瘤发病机制的研究进展
2007年，Aronica等通过免疫组织化学的研究方法发现与正常皮层相比，GABA能抑制性神经网络在GG和GG病灶周边皮层的表达异常或下调，提示GABA能抑制性神经网络的改变可能对癫痫病灶的发展产生影响，同时说明其在复杂的异常功能网络中的作用。以上研究提示PI3K通路在难治性癫痫的发生上发挥重要的作用。而GG是最常见的与难治性癫痫相关的胶质神经元肿瘤。
而对于PI3K-mTOR通路在GG发病机制的研究知之甚少。2006年，Becker等首次报道PI3K-mTOR信号转导通路中的相关蛋白p-Akt在GG中的发育异常神经元成分和肿瘤性胶质细胞中呈阴性表达。随后2007年，Schick报道了PI3K-mTOR通路中的效应蛋白ERM（ezrin,radixinandmoesin）在GG中的异常表达。Schick的研究发现GG内的畸形神经元成分有ERM蛋白的异常表达，提示了活化的PI3K通路参与了GG的发病过程。
2007年Samadani等对GG的研究中发现，GG病灶中多量神经元成分和不典型的神经节样细胞明显表达p-70S6K和p-S6，少部分肿瘤性星形细胞表达p-S6；继而Samadani等学者推测GG病灶中有p-S6的激活，并且这些改变提示了PI3K-mTOR信号通路可能与癫痫的发生和GG病灶的产生有关。
2010年，Boer等[5]应用免疫组化方法对PI3K-mTOR通路中的部分蛋白如p-PDK1、p-AKT、p-mTOR、p-4E-BP1、p-eIF4G、p-p70S6K、p-S6和PI3K通路的效应蛋白ERM以及该通路的调节剂胶质细胞粘连蛋白（AMOG）在GG和胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNT）中的表达情况进行了比较分析。结果发现这些蛋白在GG中的神经元成分呈高度表达。该项研究结果再次说明了GG中PI3K-mTOR信号通路的激活可能与其致病性有关。
2012年，朴月善课题组通过免疫组化及光密度测定法对GG中PI3K-mTOR信号通路的部分蛋白（如TSC1、TSC2、p-mTOR、p-4E-BP1、p-p70S6K、p-S6）的表达进行了定量分析，结果发现GG的畸形神经元成分中p-4E-BP1和p-S6呈高度活化状态。
结合文献我们发现PI3K-mTOR信号通路至少部分参与了GG的发生，并可能发挥重要作用。总之，PI3K-mTOR信号通路与GG发病机制之间关系的研究还需进一步探索，我们相信随着研究的进展将可能发现PI3K-mTOR在更多的神经系统肿瘤中的作用及机制。
参考文献
1ShawRJ，CantleyLC.Ras,PI(3)KandmTORsignallingcontrolstumourcellgrowth.Nature,2006,441(7092):424-430.
2CrinoPB.mTOR:Apathogenicsignalingpathwayindevelopmentalbrainmalformations.TrendsMolMed,2011,17(12):734-742.
3EllezamB,TheelerBJ,LuthraR,etal.RecurrentPIK3CAmutationsinrosette-formingglioneuronaltumor.ActaNeuropathol,2012,123(2):285-287.
4SchickV,MajoresM,KochA,etal.Alterationsofphosphatidylinositol3-Kinasepathwaycomponentsinepilepsy-associatedglioneuronallesions.Epilepsia,2007,48(suppl5):65–73.
5BoerK,TroostD,TimmermansW,etal.Pi3K-mTORsignalingandAMOGexpressioninepilepsy-associatedglioneuronaltumors.BrainPathol,2010,20(1):234-244.
6WhitmanM,DownesCP,KeelerM,etal.TypeIphosphatidylinositolkinasemakesanovelinositolphospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature,1988,332(6165):644-646.