论文题目: 屈螺酮中间体的合成新方法及其机理研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 应用化学
作者: 刘丰良
导师: 周康根,黄可龙
关键词: 醋酸去氢表雄酮,屈螺酮中间体,新方法,合成,机理
文献来源: 中南大学
发表年度: 2005
论文摘要: 甾体药物有很强的药理作用,主要用于治疗风湿病、心血管疾病、肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等。屈螺酮（DRSP）为醛固酮拮抗剂,具有抗矿物皮质酮活性的作用。它与乙炔雌二醇结合使用构成新型高效单相口服避孕药Yasmin。 本文通过反合成分析,设计新合成路线,探索出一条新工艺,以醋酸去氢表雄酮为起始原料,经10步反应不对称合成DRSP关键中间体3β-乙酰氧基-7α-氯-5β,6β-环氧-17,17-亚乙二氧基-15β,16β-亚甲基雄甾（10）,总收率21.2%。该工艺起始原料易得,各步反应条件温和,合成反应成本低,收率高,易于实现工业化生产,有很好的应用前景。 其中,以C17保护、C16溴代、C15,C16间脱溴化氢、C17脱保护4步反应取代文献6步反应对醋酸去氢表雄酮（11）完成C15,C16间脱氢,缩短了合成路线,降低了成本;提高了收率达到61.4%,比文献报道值（55.1%）高。在C15,C16间脱氢过程中,首次较系统讨论了C16溴代反应中溴化试剂、脱溴试剂对该步收率的影响,溴化试剂C5H5N·HBr·Br2优于Br2、脱溴试剂NaI与KI相近、KI优于Zn粉,当溴化试剂、脱溴试剂取C5H5N·HBr·Br2、KI时,反应温度为25℃,反应物配比n(C17保护产物):n（C5H5N·HBr·Br2）:n（KI）为1.0:2.1:1.1时,收率达76.5%,脱溴试剂用KI替代文献中昂贵的NaI,降低了合成成本;脱溴化氢消除反应中,脱溴化氢的反应速率与叔丁醇钾的浓度及与底物13的浓度近似成正比关系,用实验证明了该消去反应为E2双分子消去机理。 初次用量子化学半经验INDO方法计算出了C15,C16间环丙化产物5及副产物、C7还原产物8及副产物、C5,C6间环氧化产物9及副产物、C7氯化产物10及副产物的分子能量,探讨了环丙化、C7氧化、C7还原、C5,C6间环氧化反应机理并对产物的立体控制因素进行了研究。结果表明:环丙化产物5是反应中的速率控制产物,低温有利于15β,16β-环丙化产物5,不利于15α,16α-环丙化产物20及17-环
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第一章 绪论
1．1 甾体研究进展
1．1．1 甾体的化学结构与立体化学
1．1．2 甾体研究进展
1．2 3β-乙酰氧基-7α-氯-5β，6β-环氧-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基雄甾(10)的研究现状
1．3 本课题选题意义及研究主要内容
1．3．1 选题意义
1．3．2 本课题来源及主要研究内容
第二章 合成路线设计
2．1 目标分子考察
2．1．1 目标分子结构
2．1．2 醋酸去氢表雄酮(11)及目标分子(10)的化学反应性质
2．1．3 相关文献基础
2．2 反合成分析
2．3 合成路线的考察与选择
第三章 3β-乙酰氧基雄甾5，15-二烯-17-酮(15)的合成
3．1 前言
3．2 实验部分
3．2．1 实验材料
3．2．2 合成路线及详细反应条件
3．2．3 操作步骤
3．3 结果与讨论
3．3．1 3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(12)
3．3．2 3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(13)
3．3．3 3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(14)
3．3．4 3β-乙酰氧基雄甾-5，15-二烯-17-酮(15)的合成
3．4 小结
第四章 3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(5)的立体选择性合成
4．1 前言
4．2 实验部分
4．2．1 实验材料
4．2．2 合成路线及详细反应条件
4．3 操作步骤
4．3．1 氧硫叶立德法合成化合物5的一般方法
4．3．2 重氮甲烷法合成化合物5的一般方法
4．4 结果与讨论
4．4．1 氧硫叶立德法
4．4．2 重氮甲烷法
4．5 小结
第五章 3β-乙酰氧基-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-7β-醇(8)的立体选择性合成
5．1 前言
5．2 实验部分
5．2．1 实验材料
5．2．2 合成路线
5．2．3 操作步骤
5．3 结果与讨论
5．3．1 3β-乙酰氧基-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-7-酮(7)
5．3．2 3β-乙酰氧基-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-7β-醇(8)
5．4 小结
第六章 3β-乙酰氧基-7α-氯-5β，6β-环氧-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基雄甾(10)的立体选择性合成
6．1 前言
6．2 实验部分
6．2．1 实验材料
6．2．2 合成路线与反应条件
6．2．3 操作步骤
6．3 结果与讨论
6．3．1 3β-乙酰氧基-5β，6β-环氧-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-7β-羟基(9)的合成
6．3．2 3β-乙酰氧基-7α-氯-5β，6β-环氧-17，17-亚乙二氧基-15β，16β-亚甲基雄甾(10)的合成
6．4 小结
第七章 结论
参考文献
致谢
附录
附录一：缩略语
附录二：相关化合物的结构式
附录三：化合物5的分子能量计算过程
附录四：攻读学位期间主要的研究成果目录
发布时间: 2006-03-28
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