氯霉素滴眼液稳定性及其降解产物药理作用研究

论文摘要

氯霉素（chloramphenico1）又名氯胺苯醇、左霉素,是由Ehrlich等在1947年首次从微生物代谢物中分离的一种抗生素,系由委内瑞拉链霉菌产生,现用合成法制造,也可制备成棕榈酯或琥珀酯应用。氯霉素为白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦,在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶;在干燥时稳定,在弱酸性和中性溶液中较稳定,煮沸也不见分解,遇碱类易失效;抑菌谱广、效果好且廉价,曾广泛用于临床。因其具一定毒性,现仅限于应用于其他抗生素或磺胺类药物无效的严重感染,如伤寒、脑膜炎和立克次体病。但本品却一直被广泛用于治疗急性耳部和眼部感染,因为在这种情况下药物毒性不再是主要问题。氯霉素滴眼液现在仍广泛应用于临床,但其溶液剂却不稳定,市场流通过程中,很难保证贮存条件,从而使其常常在有效期内出现不合格的问题,所以现在迫切需要找到一种在室温条件下稳定的氯霉素滴眼液,保证在有效期内符合中国药典标准,或者在不影响疗效且不增加不良反应的前提下,调整质量标准相关物质限量的可行性。氯霉素滴眼液稳定性研究根据氯霉素滴眼液目前存在的问题,筛选处方,加入合适的稳定剂,增加药物的稳定性。或改变药物剂型,利用氯霉素性质,采用固-液、液-液两个独立包装,保证氯霉素滴眼液在有效期内合格。透明质酸钠在滴眼液中的作用透明质酸（hyaluronic acid,HA,又称玻璃酸）是由N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸双糖重复单位通过β-（1→4）糖苷键和β-（1→3）糖苷键构成高分子多糖类物质。目前,人们对HA的结构、性质和生理功能都进行了较为充分的研究,其在临床上的应用也日益广泛。它的钠盐又称为玻璃酸钠（sodium hyaluronate,SH）是广泛存在于机体组织的高分子物质。SH溶液的突出特点是具有高度黏弹性。不同于其他普通增黏剂,因其有非牛顿流体的特性,黏度随切变力的增大而明显减小,即使药液黏度增加也不会使人眼产生黏糊不舒服的感觉。现SH作为辅料加入到氯霉素滴眼液中,产生了良好的临床效果。SH能增加药物溶液的黏度,减少药物从鼻腔流入口中,减少不适感。SH的加入不会对眼部引起刺激性反应而会增加舒适感。SH能够提高泪液和房水中药物浓度,延长药物对眼的作用时间,减少用药次数,提高药物疗效。二醇物的药理实验配制含不同浓度二醇物的氯霉素滴眼液和单纯高浓度二醇物滴眼液对家兔滴眼,单次给药50μL,检测泪液、房水、角膜及血液中药物浓度。给予氯霉素和二醇物6h内,在所有血液取样点检测,均未检出氯霉素和二醇物,说明此滴眼液在此剂量滴眼后,进入血液的量在检测限下。在泪液、房水、角膜中检测到的氯霉素的浓度远大于二醇物浓度,而其降解产物二醇物的浓度很小,有的取样点其含量在检测限之下。本课题的研究成果;（1）拟订了几个比较稳定的制剂处方,能够改善目前存在的稳定性问题。（2）证明滴眼液中加入的辅料SH起到了提高药物疗效作用。（3）二醇物在药典规定的限度内,在眼组织内的浓度很低,对血液系统检测其含量在检测限之下。为调整其标准中二醇物的限量提供了一定的参考。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1 氯霉素的结构、性质与降解途径
• 1.1 氯霉素结构
• 1.2 氯霉素的性质
• 1.3 氯霉素的体外降解
• 1.3.1 受热条件下氯霉素的降解途径及产物
• 1.3.2 光照条件下氯霉素的降解途径及产物
• 1.4 生产过程中引入杂质
• 1.5 氯霉素的体内代谢
• 1.5.1 代谢基本途径
• 1.5.2 不良反应的主要因素
• 2 氯霉素原料和制剂的质量要求
• 2.1 原料标准
• 2.2 氯霉素滴眼液标准
• 3 透明质酸结构与性质
• 3.1 透明质酸的结构
• 3.2 透明质酸的性质
• 4 氯霉素滴眼液目前研究现状及存在的问题
• 5 本课题主要研究内容
• 第二章 氯霉素滴眼液稳定性研究
• 1 制剂处方筛选
• 2 加入稳定剂
• 2.1 pH调节剂
• 2.2 增溶剂
• 2.2.1 环糊精的介绍
• 2.2.2 环糊精对氯霉素滴眼液稳定性的影响
• 2.2.3 羟丙基倍他环糊精
• 2.2.4 羟丙基倍他环糊精对氯霉素滴眼液稳定性的影响
• 2.2.5 初步实验结果
• 3 改变剂型
• 3.1 固-液混合制剂
• 3.2 液-液混合制剂
• 4 结论
• 第三章 透明酸钠在氯霉素滴眼液中的作用
• 1 材料
• 1.1 试药
• 1.2 仪器
• 1.3 实验动物
• 2 动物实验方案设计
• 2.1 方法学的建立
• 2.2 预实验
• 2.3 给药及样品收集
• 2.4 样品处理和测定
• 2.4.1 泪液处理
• 2.4.2 房水处理
• 3 实验结果
• 3.1 理化指标测定
• 3.2 泪液中氯霉素浓度比较
• 3.2.1 泪液中药物线性及回收率
• 3.2.2 泪液药动学数据
• 3.2.3 结论
• 3.3 房水中氯霉素浓度比较
• 3.3.1 房水中药物线性及回收率
• 3.3.2 房水中药动学数据
• 3.3.3 结论
• 3.4 眼部刺激性
• 4 讨论
• 第四章 二醇物眼部分布吸收与刺激作用
• 1 眼部刺激实验
• 1.1 试药
• 1.2 试验动物
• 1.3 仪器
• 1.4 动物预选
• 1.5 动物分组
• 1.6 给药剂量和给药频率
• 1.7 给药操作
• 1.8 观察要求和结果判定
• 1.9 结论
• 2 二醇物的眼部分布与吸收
• 2.1 实验目的
• 2.2 药品
• 2.3 仪器
• 2.4 实验动物与饲养条件
• 2.5 预实验
• 2.6 正式实验
• 2.7 样品处理和测定
• 2.7.1 泪液处理
• 2.7.2 房水处理
• 2.7.3 角膜处理
• 2.7.4 血液处理
• 2.8 数据处理及统计分析
• 2.8.1 泪液中药物线性及回收率
• 2.8.2 房水中药物线性及回收率
• 2.8.3 角膜中药物线性及回收率
• 2.8.4 血液中药物线性及回收率
• 2.8.5 试验结果
• 2.8.5.1 泪液中检测结果
• 2.8.5.2 房水中检测结果
• 2.8.5.3 角膜中检测结果
• 2.8.5.4 血液中检测结果
• 5 结论
• 第五章 总结与创新
• 1 总结
• 2 创新点
• 参考文献
• 致谢
• 硕士学习期间发表的论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表