盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的研究

论文摘要

本研究考察喷雾冷冻干燥技术制备脂质体冻干微粒的可行性。以盐酸伊立替康为模型药物，采用硫酸铵梯度法制备了盐酸伊立替康脂质体，利用喷雾冷冻干燥技术制备脂质体冻干微粒，应用Box-Behnken design星点设计-效应面法优化了喷雾冷冻干燥工艺，并对所制备的脂质体及冻干微粒的理化性质进行了测定，同时对CPT-11脂质体冻干微粒的稳定性进行了考察。结果显示：制备得到的脂质体冻干微粒的理化性质与原脂质体基本保持一致，且放置稳定性好，说明喷雾冷冻干燥法制备脂质体冻干微粒具有可行性，与原脂质体溶液相比，脂质体冻干微粒具有更加稳定的理化性质。最后采用两制剂、两周期的双交叉试验设计对所制备的CPT-11脂质体冻干微粒和CPT-11普通溶液剂进行了大鼠体内药动学和消化道毒性考察。用反相高效液相色谱法测定不同时间血浆中CPT-11的浓度，采用3P97计算药代动力学参数，并进行统计学分析，结果发现：脂质体组消除速率常数k为0.071±0.016min-1，溶液组的k为0.37±0.20min-1，说明制成脂质体后盐酸伊立替康在大鼠体内的消除速度减慢；脂质体组血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-720min）为382±65μg·min·mL-1，溶液组AUC0-720min为98±57μg·min·mL-1，说明药物制成脂质体后，有利于提高药物的生物利用度。此外，消化道毒性考察结果显示，脂质体组的消化道毒性明显较溶液组降低，说明制成脂质体能显著地降低药物的毒副作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 癌症的社会现状和模型药物研究现状
• 1.2 盐酸伊立替康作用特点及临床应用
• 1.3 脂质体的研究现状
• 1.4 本研究的目的与意义
• 1.5 研究的主要内容
• 第二章 实验方法
• 2.1 实验材料和仪器
• 2.1.1 实验材料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 实验动物
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 盐酸伊立替康脂质体主药含量的测定方法建立
• 2.2.2 盐酸伊立替康脂质体体外释放测定方法的建立
• 2.2.3 盐酸伊立替康脂质体大鼠体内分析方法的建立
• 2.2.4 盐酸伊立替康表观油水分配系数的测定
• 2.2.5 盐酸伊立替康表观溶解度的测定
• 2.2.6 盐酸伊立替康脂质体的制备工艺研究
• 2.2.7 盐酸伊立替康脂质体的体外理化性质研究
• 2.2.8 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒制备工艺研究的优化
• 2.2.9 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的体外理化性质研究
• 2.2.10 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的稳定性考察
• 2.2.11 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒在大鼠体内的药动学评价
• 第三章 实验结果
• 3.1 盐酸伊立替康脂质体含量测定方法的建立
• 3.1.1 最大吸收波长的选择
• 3.1.2 方法学专属性
• 3.1.3 标准曲线绘制
• 3.1.4 检测限和定量限考察
• 3.1.5 方法精密度和溶液稳定性考察
• 3.1.6 方法回收率考察
• 3.2 盐酸伊立替康脂质体体外释放测定方法的建立
• 3.2.1 色谱条件
• 3.2.2 标准曲线绘制
• 3.2.3 方法回收率考察
• 3.2.4 检测限和定量限考察
• 3.2.5 方法精密度和溶液稳定性考察
• 3.3 盐酸伊立替康脂质体体内分析方法的建立
• 3.3.1 方法学专属性
• 3.3.2 标准曲线绘制
• 3.3.3 检测限和定量限考察
• 3.3.4 方法精密度和溶液稳定性考察
• 3.3.5 方法回收率考察
• 3.4 盐酸伊立替康表观油水分配系数的测定
• 3.5 盐酸伊立替康表观溶解度的测定
• 3.6 盐酸伊立替康脂质体脂质体的制备工艺研究
• 3.6.1 脂质体制备方法的考察
• 3.6.2 磷脂种类的考察
• 3.6.3 磷脂/胆固醇质量比的考察
• 3.6.4 药物/磷脂质量比的考察
• 3.6.5 硫酸铵浓度的考察
• 3.6.6 孵育温度的考察
• 3.6.7 重现性考察
• 3.7 盐酸伊立替康脂质体的理化性质研究
• 3.8 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的制备工艺研究
• 3.9 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的理化性质研究
• 3.10 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的大鼠体内的药动学行为
• 3.10.1 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的大鼠体内药动学
• 3.10.2 盐酸伊立替康脂质体冻干微粒的大鼠体内胃肠道毒性评价
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历