论文摘要
分子伴侣是一类在进化上十分保守的蛋白,调节细胞的基因表达、DNA复制、信号传导、分化、凋亡等。Mortal in,作为HSP70分子伴侣家族成员之一,具有多种功能包括应激反应、胞内运输、线粒体输入、调控细胞增殖和分化等。Mortalin在多种肿瘤中高表达,与肿瘤的发生、发展有关,但其与卵巢癌的关系知之甚少。本实验以含183例卵巢癌组织的芯片为基础,经免疫组化检测Mortalin在卵巢癌中的表达情况。结果显示,Mortalin在卵巢癌中高表达,且其表达随着卵巢癌分期的增加而增加;Mortalin在浆液性卵巢癌中的表达明显高于其在粘液性卵巢癌中的表达。由于卵巢癌分化程度不一样,其对化疗药物的敏感性存在差异,分化程度越低,对化疗药物的敏感性越差;肿瘤分期越高,其细胞分化程度越低,对化疗药物的敏感性也越差;而且,浆液性卵巢癌相对于粘液性卵巢癌更易产生耐药性。基于以上基础,我们推测Mortalin的高表达和卵巢癌耐药间可能存在一定的关系,有待于进一步证实。实时定量PCR及免疫印迹检测顺铂敏感型卵巢癌细胞(A2780)和顺铂耐药型卵巢癌细胞(A2780/cis)中Mortalin的表达,结果表明A2780/cis细胞中Mortalin的mRNA和蛋白表达水平都明显高于A2780细胞。下调A2780/cis细胞中Mortalin表达能够增强细胞对顺铂的敏感性;克隆形成实验和侵袭实验进一步证实,下调A2780/cis细胞中Mortalin表达可以有效的降低细胞的增殖率及侵袭性;裸鼠试验说明,下调Mortalin在A2780/cis细胞的表达可以有效地抑制其在体内的生长。抑癌基因p53,与Bax、Mortalin等形成复合体,促进肿瘤的发生、发展。在卵巢癌中,顺铂引起的细胞凋亡是p53依赖的,p53的异常会导致卵巢癌的耐药。免疫荧光结果显示,下调A2780/cis细胞中Mortalin的表达能够重新激活p53、增强p53的核转位,即Mortalin抑制了p53的活力及其核转位,参与了卵巢癌的耐药。PI3K/AKT和MEK/ERK是两条主要的促存活通路,Akt和Erk1/2作为这两条通路中的效应分子,激活下游蛋白,发挥抗凋亡作用,促进肿瘤的发展、转移等。免疫印迹结果显示,下调A2780/cis细胞中Mortalin表达能够明显抑制Akt和Erk1/2的磷酸化;再加以顺铂处理时,Akt的磷酸化水平仍保持在极其低的水平,而Erk1/2的活力却被激活。下调Mortalin表达加以顺铂处理时,抑制了PI3K/AKT存活信号通路的同时增强了P38/MAPK凋亡信号通路。下调Mortalin表达的A2780/cis细胞的p38的活力明显强于A2780/cis细胞,增强了顺铂诱导的细胞凋亡。综上所述,Mortalin的高表达参与卵巢癌的耐药,下调Mortalin表达可以有效的降低卵巢癌耐药细胞的增殖率、侵袭率,增加其对顺铂的敏感性,逆转卵巢癌的耐药性,这与下调Mortalin表达重新激活p53活性和增加p53核转位、降低Akt的磷酸化、增加Erk1/2和p38的磷酸化相关。鉴于以上研究基础,Mortalin可以作为治疗卵巢癌耐药的一个潜在靶点。
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