论文摘要
糖尿病发病的日益增多使开发胰岛素的非注射给药途径成为药剂学家关注的焦点。非注射给药包括口服给药系统,鼻腔、直肠等部位的粘膜给药系统,透皮给药系统以及肺吸入给药系统,其中肺部给药最具发展前途。肺部与其它给药部位相比,因其由单层上皮细胞构成,吸收表面积大,肺泡壁极薄,药物交换的距离短、速度快,可高效递送大分子药物;还能避免肝脏的首过效应;局部酶活性较低,尤适宜多肽类及蛋白质等生物药物的给药。肺部给药剂型中以粉雾剂最受关注,因其依靠主动呼吸启动,可以克服药物释放和吸入不协调的问题;药物以胶囊形式给药,给药剂量范围大;不使用氟里昂,安全环保等。2006年初,美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂ExuberaTM上市,这是糖尿病治疗史上的里程碑。但该上市胰岛素粉雾剂仅起速效作用,要维持体内胰岛素水平需频繁多次给药;现主要采用每餐前吸入1次,并配合每日注射一针长效胰岛素注射液的方法对IDDM进行治疗,以维持疗效;因此该药虽取得了巨大成功,但仍然不能完全替代注射治疗,因此长效胰岛素粉雾剂的研究势在必行。脂质体主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成分,因此脂质体特别适合用于肺内控释给药。本课题将胰岛素包裹入脂质体中,再将其通过喷雾干燥这一微粉化方法制备成吸入粉雾剂,以达到缓释长效的目的。本文第一部分为胰岛素脂质体的制备及性质考察。以氢化磷脂和胆固醇为膜材,溶于适量乙醚中,加入药物溶液,超声后以逆相蒸发法制备胰岛素脂质体。其包封率的检测采用Sephedex-G50凝胶柱,以PBS缓冲液（pH 7.4）为洗脱液可成功分离游离药物和脂质体;采用胆酸钠和氯仿后破坏脂质体,以HPLC法测定胰岛素的含量。胰岛素脂质体在电镜下均为球形或近球形,制备三批产品,重现性良好;粒径大小、zeta电位和包封率分别为289.2±13.80nm,-6.11±0.14mV,33.02±1.97%。本文第二部分筛选了粉雾剂的制备方法,确定通过喷雾干燥法制备胰岛素脂质体粉雾剂;筛选了粉雾剂的载体种类,选择以乳糖为载体;并且筛选了乳糖加入量对胰岛素喷干前后活性和包封率的影响,并根据实际情况,确定所添加乳糖与脂质的质量比为4:1。此外,还通过设计正交试验优化了处方和制备工艺。影响喷雾干燥法制备胰岛素脂质体粉雾剂的因素主要包括:压缩空气流量、进样泵速、喷雾干燥仪入口温度、旋风和待喷干的溶液浓度。本文通过设计正交试验,以粉雾剂的平均粒径、有效部位沉积量、水分含量、复溶后脂质体包封率保留值这四个指标作为产品性质的评价指标,优化处方及工艺。最终确定最佳条件为:空气压缩机气流量为800L/h,泵速5ml/min,入口温度为100℃,旋风量90%,溶液浓度2%。制得的粉雾剂粒子平均粒径为3.22±0.2μm,堆密度0.71±0.10g/cm3,休止角38.42±2.30°,水分含量1.28±0.02%,产品收率70.45±5.31%,气体动力学径3.06±0.45μm,有效部位沉积量21.78±2.17%,排空率97.66±1.12%,雾化特性为“3”级,即极易雾化,符合2005版药典标准。粉雾剂经复溶后胰岛素脂质体在电镜下观察仍为球形或近球形,略有粘连;药物活性可维持92.31±2.44%,包封率保留值为原脂质体初始值的65.65±2.59%,即复溶后的胰岛素脂质体包封率为20.03±1.89%,平均粒径有所增大至376.6±21.57nm,zeta电位值变为-5.45±0.28mV。以上结果表明,采用喷雾干燥这一微粉化技术,可制得适合于肺吸入的粉雾剂,并保持了脂质体的理化特性;既可满足在肺泡上皮区域沉积的要求,又可达到肺内缓慢释药的目的。本文第三部分进行了胰岛素脂质体粉雾剂在糖尿病大鼠肺部给药后的药效学研究,考虑到实际情况,采用将INS-LIP-DPI用PBS（pH 7.4）复溶成胰岛素脂质体混悬液,以气管滴注的方式进行动物实验。通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病大鼠模型;并对8IU/kg剂量的INS普通溶液、INS与空白脂质体粉雾剂复溶后的混悬液、INS-LIP-DPI复溶后的混悬液气管滴注给药后糖尿病大鼠体内药理相对生物利用度f%的差异进行比较;同时以皮下注射2IU/kg胰岛素溶液组为对照,证实了INS-LIP-DPI复溶后混悬液肺部给药后具有降血糖的长效作用。三种制剂的药理相对生物利用度分别为20.50%、29.03%和36.34%,很好地体现了胰岛素脂质体粉雾剂复溶后肺部给药的长效、高效作用。
论文目录
相关论文文献
标签：胰岛素论文; 脂质体论文; 粉雾剂论文; 喷雾干燥论文; 气管滴注论文; 降血糖效果论文; 药理相对生物利用度论文;