多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂苹果酸苏尼替尼的合成

论文摘要

苏尼替尼是由美国Pfizer公司研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,于2006年1月由美国FDA批准上市,商品名:Sutent。用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。本文阐述了血管生成与肿瘤的关系,综述了抗肿瘤血管生成抑制剂的研究进展,详细介绍了新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼的研究概况。参考文献报道的苏尼替尼的合成路线,确立了本文的合成路线,并对其合成工艺进行了详细的考察和优化。本文以乙酰乙酸甲酯为原料,经亚硝基化、环合、水解、脱羧、甲酰化、再水解和缩合,再与以对氟苯胺为原料、经三步反应得到的5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮缩合后得到目标化合物苏尼替尼,反应总收率为25%（以乙酰乙酸甲酯计）。该路线原料价廉易得,操作简便,为工业化生产奠定了一定的基础。目标化合物及部分关键中间体的化学结构经核磁共振氢谱、质谱得以确证。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 肿瘤血管生成及形态功能特点
• 1.2 肿瘤血管的生成调节
• 1.3 抗肿瘤血管生成抑制剂的研究进展
• 1.4 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼
• 第二章 苏尼替尼合成路线的选择
• 2.1 文献报道的苏尼替尼的合成路线
• 2.2 苏尼替尼合成路线的设计
• 第三章 苏尼替尼合成工艺的考察
• 3.1 3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二酯的合成工艺考察
• 3.2 3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸合成工艺的考察
• 3.3 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成工艺考察
• 3.4 2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成工艺考察
• 3.5 N-（2-二乙氨基乙基）-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成工艺考察
• 3.6 N-（4-氟苯基）-2-肟基乙酰胺的合成工艺考察
• 3.7 5-氟-1,3-二氢吲哚-2,3-二酮的合成工艺考察
• 3.8 5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮的合成工艺考察
• 3.9 苏尼替尼的合成工艺考察
• 第四章 实验部分
• 4.1 3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二酯的合成
• 4.2 3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸的合成
• 4.3 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成
• 4.4 2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成
• 4.5 2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
• 4.6 N-（2-二乙氨基乙基）-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
• 4.7 N-（4-氟苯基）-2-肝基乙酰胺的合成
• 4.8 5-氟-1,3-二氢吲哚-2,3-二酮的合成
• 4.9 5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮的合成
• 4.10 苹果酸苏尼替尼的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 硕士在读期间发表文章
• 附图