论文摘要
目的本课题通过检测中国天津地区汉族人群叉头框C2（FOXC2）启动子单核苷酸（-512C＞T）基因型分布情况，研究此位点多态性、空腹血浆游离脂肪酸（FFA）与代谢综合征（MS）及其各组分之间的关系，即从遗传基因和脂肪因子两个方面来探讨MS的发病机制。方法根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）关于MS及高甘油三酯（TG）血症的诊断标准，将510例临床资料分为两组：MS（MS+）组，268例：非MS（MS-）组，242例。根据TG水平分为：MS合并高TG血症（HTG·MS+）组，190例；MS合并正常TG（NTG·MS+）组，78例；非MS合并高TG血症（HTG·MS-）组，44例；非MS合并正常TG（NTG·MS-）组，198例。采集空腹及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2小时血浆，并且测定空腹血浆FFA浓度，比较不同组别人群空腹血浆FFA水平之间的差异。提取白细胞中DNA，利用聚合酶链反应—限制片段长度多态性（PCR-RFLP）法检测FOXC2基因-512C＞T多态性，分析不同基因型、等位基因分布频率与FFA、MS及其特征性参数的关联。结果1．FFA与MS（1）按照MS及其相关组分高血压、糖尿病（DM）、高TG血症、肥胖、高尿酸血症、冠心病分组后，可见疾病组FFA水平较对照组升高（P＜0.05）。单因素Logistits回归分析后发现，MS的患病率随FFA水平的升高而增加。（2）无论在总体人群，还是按照MS或性别分组后，Pearson相关分析中均可见FFA与体质指数（BMI）、体脂百分比（％Fat）、腰围、臀围、腰臀比（WHR）、TG、血尿酸（UA）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIN）、稳态模型评估IR指数（HOMA-IR）均呈正相关（P＜0.05）。在偏相关分析中调整了年龄、性别、BMI、HOMA-IR等影响因素，FFA与腰围、WHR、TG、FBG、FIN的相关性仍然存在，其中与TG的相关性最强。在MS的所有组分中，与HOMA-IR相关性最强的是FFA。（3）分别以体脂分布参数和糖脂代谢指标为自变量，FFA为因变量进行逐步回归分析，腰围和TG最终分别进入回归方程。2．FOXC2基因多态性与FFA、MS2．1不同组别基因频率的比较（1）中国北方天津地区汉族人群存在FOXC2基因启动子-512C＞T基因多态性，且基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。与亚洲国家印度、日本相似，中国人群以C等位基因分布为主（67.2％），与其他种族人群相比存在统计学差异。（2）与MS-组相比，MS+组CC基因型及C等位基因频率增高，CT、TT基因型及T等位基因频率降低，差别均有统计学意义（P＜0.05）；按照TG、FFA水平分组后可见疾病组C等位基因频率明显高于对照组，差别有统计学意义（P＜0.05）；但基因型及等位基因分布与冠心病、高血压、肥胖、DM近乎无关（P＞0.05）。（3）按照MS与TG水平分组后，CC基因型及C等位基因分布频率为MS-组＜NTG·MS+组＜HTG·MS+组（P＜0.01）；CT、TT基因型及T等位基因的分布频率是MS-组＞NTG·MS+组＞HTG·MS+组（P＜0.01）。（4）无代谢异常组、1或2项代谢异常组、MS组三组比较，发现伴随代谢指标异常数目增多，CC基因型及C等位基因频率增高，CT、TT基因型及T等位基因的分布频率则降低。组间比较发现MS组基因分布频率较其它两组的差别都有统计学意义（P＜0.05）。2．2不同基因型组生化指标比较（1）总体人群中，突变基因型组（CT+TT组）DBP、TG、UA、FFA、2hIN均低于CC基因型组（P＜0.05）；T等位基因组HOMA-IR小于C等位基因组（3.79±3.71vs 4.32±4.39 P＜0.05）。调整TG水平后，不同基因型组UA、FFA水平差异可见减小。DM、MS、高甘油三酯（HTG）组中，突变基因型组TG、舒张压（DBP）、UA、2hIN仍小于CC基因型组（P＜0.05），FFA未见显著差异（P＞0.05）。（2）DM病人TT基因型组HOMA-IR小于CC基因型组（P＜0.05）。女性DM病人CT及TT基因型组腰围、DBP均显著低于CC基因型组（P＜0.01），TT基因型组FFA、FIN水平均低于其他基因型组。女性非DM病人TT基因型组腰围、WHR均小于其他基因型组（P＜0.05）。2．3相关回归分析（1）以MS为应变量，进行多因素逐步Logistic回归分析，FOXC2-512C＞T基因型、SBP、DBP、TG、FFA、HOMA-IR进入回归方程。（2）以FFA为应变量，FOXC2-512C＞T基因型、TG、SBP、HOMA-IR进入回归方程。结论（1）MS、2型糖尿病（T2DM）、肥胖、高血压病、高尿酸血症均与FFA水平的升高存在相关性；随着FFA水平升高，MS的患病率明显上升。（2）血浆FFA水平与肥胖、糖脂代谢指标及胰岛素抵抗（IR）存在正相关，并且与IR的相关性高于MS任何组分与IR的相关性。（3）中心性肥胖及高TG血症是导致血浆FFA升高的独立危险因素。（4）中国北方天津地区汉族人群中存在FOXC2基因启动子-512C＞T基因多态性，该位点的变异存在种族异质性。（5）FOXC2基因启动子-512C＞TC等位基因是MS、高TG血症、高FFA血症的共同的危险因素，但此基因多态性与T2DM和肥胖无明显相关性。（6）FOXC2基因启动子-512C＞TT等位基因与DBP、TG、UA、FFA、2hIN、HOMA-IR以及女性腰围、WHR的降低相关，说明T等位基因是MS各组分的保护因素，相反C等位基因是MS的危险因素。