苯醌还原酶2与抗癌前药CB1954的复合晶体结构

论文摘要

目的 肿瘤治疗是现代医学的重要课题。传统的抗肿瘤药物选择性不高,既杀伤肿瘤细胞,也损害体内繁殖旺盛的细胞或某些特定类型的正常细胞,常出现较明显的毒性反应。自杀基因/前药疗法可使前药在表达自杀基因的肿瘤内,转为高效毒性物质,通过直接细胞毒性或旁观者效应发挥抗肿瘤作用,这不仅使正常组织免受损伤,而且可清除无法用手术切除的癌灶或转移灶。CB1954（5-（aziridin-1-yl）-2,4-dinitrobenzamide）是一种抗癌前药（prodrug）,人们最初发现它对大鼠Walker 256肿瘤具有高选择性活性并能治愈该肿瘤。目前用于抗体导向的酶-前药治疗（antibody directed enzyme-prodrug therapy,ADEPT）和基因导向的酶-前药治疗(gene-directed enzyme prodrug therapy,GDEPT,在英国已进入前列腺癌治疗的一期临床试验。作为前药,CB1954对造血系统具有很低的毒性。由于它并不是典型的苯醌衍生物,它不能被NADPH:细胞色素P450还原酶或黄嘌呤氧化酶等单电子转移酶还原,因为这些酶不能还原硝基基团。大鼠QR1（quinone reductase 1）能还原CB1954产生5-（aziridin-1-yl）-4-hydroxylamino-2-nitrobenzamide,这是一种具有很高毒性的化合物,能诱导DNA链间交联（interstrand cross-linking）,进而杀死癌细胞。然而人QR1对CB1954的催化能力很弱。最近发现人QR2在体外对CB1954的还原能力是QR1的3000多倍。CB1954和QR2电子供体同时给药的协同抗体介导的抗癌前药治疗（co-substrate-mediated antitumor prodrug therapy）由此得以发展,此方法将CB1954的IC50由几百μM降至小于1μM。由此可见,QR2极有可能是在细胞内负责活化CB1954的酶。 由于QR2在某些癌症（如前列腺癌）中高度表达,且CB1954在癌症治疗中有重要作用,研究QR2活化CB1954的机制及特异性将对理解CB1954作用机理及设计针对QR2或QR1的特异性更高的抗癌前药有重要作用。

论文目录

• 一、摘要
• 1.中文论著摘要
• 2.英文论著摘要
• 二、英文缩略语
• 三、论文
• 1.前言
• 2.实验材料与方法
• 3.实验结果（附论文图片）
• 4.讨论
• 5.结论
• 6.本研究创新性的自我评价
• 7.参考文献
• 四、附录
• 1.综述
• 2.在学期间科研成绩
• 3.致谢
• 4.个人简介