论文摘要
全面性癫癎伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）是一个以家族为整体进行诊断的癫癎综合征。它具有显著的表型异质性，常见表型是典型的热性惊厥（FS）和热性惊厥附加症（FS+）；少见的表型包括FS+伴失神发作、FS+伴肌阵挛性发作、FS+伴失张力发作以及更为严重的综合征如肌阵挛站立不能型癫癎，婴儿严重肌阵挛性癫癎（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI）。GEFS+属于离子通道病，离子进出细胞受到电压门控和配体门控离子通道的调节，γ—氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等神经递质则通过各个环节调控这些离子通道。GEFS+也具有遗传异质性，多属于常染色体显性遗传。研究表明与GEFS+相关的钠通道基因主要为SCN1B、SCN1A，分别由钠通道β1亚单位和α1亚单位编码。通道功能及调控的异常往往是基因异常表达的结果，从而引起神经元异常兴奋，导致癫癎发作。在国外GEFS+家系中，已发现多个突变位点，而国内相关的分子生物学研究很少。本实验对15个GEFS+家系进行详细的临床分析，总结其表型及遗传规律；并用聚合酶链反应（PCR）产物直接测序对SCN1B、SCN1A进行基因突变筛查，以期发现它们的分子生物学特点。材料与方法对15个GEFS+家系的先证者进行详细的问诊及体格检查，尽量对患者的出生情况和既往史进行调查，并进行神经系统检查及辅助检查（包括EEG、头颅CT或MRI），通过家系调查建立完善的家系图谱，根据2001年国际抗癫癎联盟（ILAE）和Scheffer等命名法对患者进行分类。总结其临床表型及遗传规律。本组家系的先证者年龄5～34岁，平均年龄15.3±9.1岁，并跟踪随访3月～2年。家系中64例表型与GEFS+相一致，男性38例，女性26例。提取基因组DNA，设计引物，对目的基因进行PCR扩增，琼脂糖凝胶电泳后，取目的带较亮且无杂带的产物进行直接测序。应用计算机软件进行分析。结果我们收集的15个家系中，其临床表型包括FS、FS+、FS+伴失神发作、FS+伴肌阵挛发作以及FS+伴局灶性发作。男女发病机率无显著性差异（χ2=0.701P＞0.05），大部分患者的父母有一人或两人是患者，个别患者父母不发病，但其近亲中至少有2个或2个以上患者。基本符合常染色体显性遗传的特点。通过PCR对SCN1B及SCN1A的所有外显子进行扩增，15个先证者的测序结果与基因组序列相对比，没有发现肯定的基因突变。结论1．GEFS+为儿童期常见的癫癎综合征，具有表型异质性，常见表型为FS和FS+，少见的表型为FS+伴失神发作、FS+伴肌阵挛发作、FS+伴局灶性发作等。2．GEFS+具有遗传异质性。家系中父母一方患病，男女发病机率均等，符合常染色体显性遗传。3．本研究通过PCR产物进行直接测序，在所有先证者中均未发现肯定的SCN1B及SCN1A突变。4．本文收集的15个GEFS+家系，临床资料完整，表型多样，为分子生物学的进一步研究打下了基础。