小分子IGF-1R抑制剂OSI-906的合成研究

论文摘要

本课题主要研究咪唑并吡嗪类新型小分子IGF-1R抑制剂OSI-906的合成。根据逆合成分析,综合文献设计了合成路线,并在实施过程中对合成路线加以修正,经18步反应成功合成了顺式-3-[8-胺基-1-（2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇（OSI-906）,总收率0.73%。目标化合物以2-氯吡嗪为原料,经醛基化、还原、Mitsunobu、加布里埃尔合成法、酸胺缩合、关咪唑环、氧化烯烃成二醇、氧化二醇成酮、亲核加成、碘代、芳环上亲核取代、Suzuki偶联、脱对甲氧苄基等反应制得。中间体M由3-亚甲基环丁基甲腈水解制得。中间体B2以4-氯-2-硝基甲苯为原料,经氧化甲基成醛基、还原硝基、Friedlander合成喹啉法、Miyaura硼化反应制得。研究了将8-氯-3-（3-亚甲基-环丁基）咪唑并[1,5-a]吡嗪转换成顺式和反式-3-（8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇的方法。研究了吡嗪环上氯转换成胺基的几种方法。发现用对甲氧基苯胺与中间体C1吡嗪环上的氯发生SNAr反应生成芳胺D1后,与中间体B2进行偶联,再用三氟乙酸脱掉对甲氧基苄基得到目标产物,避开了吡嗪环上的氯易水解的弊端。方法简单,操作性强,选择性好,收率高。最终产物和中间体的结构,均经液质联用色谱及核磁共振氢谱确认。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 研究背景
• 1.2 蛋白酪氨酸激酶概述
• 1.2.1 胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）
• 1.2.2 胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）的结构
• 1.2.3 胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）的信号转导途径
• 1.3 市场上的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物
• 1.4 胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂的研究进展
• 1.5 本课题研究意义和内容
• 第2章 合成方法研究及路线设计
• 2.1 目标化合物的逆合成分析
• 2.1.1 C1的逆合成分析
• 2.1.2 B2的逆合成分析
• 2.2 目标化合物的拟合成路线
• 2.3 本章小结
• 第3章 结果与讨论
• 3.1 相关中间体的合成
• 3.1.1 中间体M的合成
• 3.1.2 中间体B2的合成
• 3.2 8-氯-3-（3-亚甲基-环丁基）咪唑并[1,5-a]吡嗪（B3）的合成
• 3.2.1 3-氯-2-吡嗪甲醇（B8）的合成
• 3.2.2 3-氯-2-吡嗪甲胺（B5）的合成
• 3.2.3 8-氯-3-（3-亚甲基-环丁基）咪唑并[1,5-a]吡嗪（B3）的合成
• 3.3 顺式-3-（8-氯-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇（C1）的合成
• 3.4 目标化合物（OSI-906）的合成研究
• 3.4.1 路线（1）的合成研究
• 3.4.2 路线（2）的合成研究
• 3.4.3 目标化合物（OSI-906）的合成
• 第4章 实验部分
• 4.1 试剂、溶剂及溶剂处理
• 4.1.1 主要反应试剂
• 4.1.2 溶剂及辅助试剂
• 4.1.3 溶剂处理
• 4.2 实验设备及分析测试仪器
• 4.3 化合物M（3-亚甲基环丁烷羧酸）的合成
• 4.4 中间体B2的合成
• 4.4.1 化合物B13（4-氯-2-硝基-苯甲醛）的合成
• 4.4.2 化合物B11（2-苯基-7-氯-喹啉）的合成
• 4.4.3 化合物B2（2-苯基-7-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊烷-2-基）-喹啉）的合成
• 4.5 目标化合物OSI-906的合成
• 4.5.1 化合物B9（2-醛基-3-氯-吡嗪）的合成
• 4.5.2 化合物B8（3-氯-2-吡嗪甲醇）的合成
• 4.5.3 化合物B6（2-（（3-氯-吡嗪—2-基）甲基）-异吲哚-1,3-二酮）的合成
• 4.5.4 化合物B5（3-氯-2-吡嗪甲胺）的合成
• 4.5.5 化合物B4（N-（（3-氯吡嗪-2-基）甲基）-3-亚甲基环丁烷酰胺）的合成
• 4.5.6 化合物B3（8-氯-3-（3-亚甲基-环丁基）咪唑并[1,5-a]吡嗪）的合成
• 4.5.7 化合物Trans-C2（反式-3-（8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.8 化合物C4（3-（8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-羟基甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.9 化合物C3（3-（8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-环丁酮）的合成
• 4.5.10 化合物C2（顺式-3-（8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.11 化合物C1（顺式-3-（8-氯-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.12 化合物D1（顺式-3-（8-（4-甲氧基苄胺基）-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基）-1-甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.13 化合物D2（顺式-3-[8-（4-甲氧基苄胺基）-1-（2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇）的合成
• 4.5.14 化合物OSI-906（顺式-3-[8-胺基-1-（2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇）的合成
• 第5章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录